减毒沙门氏菌传递的基于微基因与AIDA-1自转运蛋白的新型肿瘤疫苗

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31500746
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    赵李祥
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    C0808.疫苗、抗体与免疫干预
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Th1 is very important for CTL response during anti-tumor immune response. Simultaneous activation of Th1 and CTL is the key to cancer immunotherapy. However, it needs the combined use of different types of vaccines so far. Minigene vaccine can stimulate CTL response. Antigen displayed on cell surface by AIDA-1 stimulates CD4+ T cell response efficiently. Attenuated Salmonella can deliver the carrying plasmids to DC. In our previous study, a novel tumor vaccine was developed by combining minigene and AIDA-1 system together. As delivered by attenuated Salmonella SL7207, this vaccine exhibited very strong antitumor effects. The vaccine could stimulate both Th1 and CTL response simultaneously, but the mechanism was not clear. In this study, we will use subcutaneous and metastasis model of melanoma to test the antitumor effects of the vaccine. Then, we will further study the possible mechanisms of the antitumor effects and the activation of Th1 and CTL cells. The vaccine vector can also be used in the development of vaccine against tumor, virus or intracellular bacteria.
在抗肿瘤免疫中，Th1对于CTL效应起重要的作用。同时活化Th1和CTL是肿瘤疫苗免疫治疗的关键，而目前必须通过多种疫苗的联合使用才能达到此要求。基于CTL表位设计的微基因疫苗，可以激发强烈的CD8+ T细胞反应；AIDA-I表面展示系统展示的抗原，能高效地激发CD4+ T细胞反应；减毒沙门氏菌SL7207可高效地将质粒传送给DC。在前期的研究中我们首次将微基因疫苗和AIDA-1整合在一起，通过SL7207传递，构建了经粘膜免疫的肿瘤疫苗。初步的研究结果表明，该疫苗具有显著的肿瘤效果，并能同时激活Th1和CTL应答，但具体机制还不清楚。本研究将利用黑色素瘤皮下及肺转移，通过体内、外实验明确该疫苗的肿瘤治疗效应。在此基础上对其抗肿瘤及活化Th1与CTL的机制进行精细的分析。本项目构建的疫苗载体也可以用于其它肿瘤及病毒、胞内感染菌等疫苗的开发，具有较好的应用潜力。

结项摘要

在肿瘤患者体内诱导抗肿瘤免疫应答是肿瘤免疫治疗的首要目标。由于CD8+ T细胞具有强大的特异性杀伤功能，因此大多数的免疫疗法关注于直接提高CD8+ T的效应。然而，CD4+ T在抗肿瘤免疫应答中也起到了关键作用。肿瘤特异性的CD4+ T（尤其是Th1细胞）是CD8+ T的致敏及形成免疫记忆所必需的。因此，同时激活肿瘤特异性的Th1和CTL是提高肿瘤免疫治疗效应的关键点。.为了增强MHC II类分子对抗原肽的递呈，可将抗原展示与革兰氏阴性菌表面。AIDA-1蛋白是一种高效的细菌自转运蛋白系统，该蛋白的C端β结构域可在革兰氏阴性菌表面形成桶状结构，可将其N端的“乘客”蛋白牵引到革兰氏阴性菌的外膜上。DNA疫苗可激活CD8+ T应答，其中DNA疫苗的运送体系是活化免疫系统的关键。通过减毒沙门氏菌SL7207传递编码肿瘤表位的DNA疫苗，可将DNA疫苗运送到树突状细胞和巨噬细胞中，活化CD8+ T。的多个表位串联构建而成的DNA疫苗，在胞内合成抗原，通过HMCⅠ类分子递呈，能激发CTL应答。同时，该重组菌表面携带的抗原又可以激活CD4+ T细胞。革兰氏阴性菌LPS和细菌的DNA可发挥免疫佐剂的效应，激活免疫系统。.本研究中，我们通过减毒沙门氏菌构建了能同时活化CD4+ T和CD8+ T细胞的肿瘤疫苗。该疫苗包含活化CD4+ T细胞的（AIDA-1启动子表达的Melan-A蛋白）和活化CD8+ T细胞（编码黑色素瘤两个MHC-1的表位（（TRP-1: TWHRYHLL and TRP-2: SVYDFFVWL））。在小鼠皮下肿瘤模型中，通过鼻腔免疫疫苗后可显著抑制黑色素瘤的生长速度。该疫苗可显著活化Th1和CTL；促进Th1和CTL在肿瘤中的浸润。在黑色素瘤肺转移模型中，该疫苗亦可抑制黑色素瘤的肺转移；其机制与皮下模型一致。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Combining DNA Vaccine and AIDA-1 in Attenuated Salmonella Activates Tumor-Specific CD4+ and CD8+ T-cell Responses
将 DNA 疫苗与 AIDA-1 结合用于减毒沙门氏菌可激活肿瘤特异性 CD4( ) 和 CD8( ) T 细胞反应
  • DOI：
    10.1158/2326-6066.cir-16-0240-t
  • 发表时间：
    2017-06-01
  • 期刊：
    CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH
  • 影响因子：
    10.1
  • 作者：
    Mei, Yu;Zhao, Lixiang;Liu, Haiyan
  • 通讯作者：
    Liu, Haiyan
Rescue of nonlytic Newcastle Disease Virus (NDV) expressing IL-15 for cancer immunotherapy
拯救表达 IL-15 的非裂解新城疫病毒 (NDV) 用于癌症免疫治疗
  • DOI：
    10.1016/j.virusres.2017.03.003
  • 发表时间：
    2017-04-02
  • 期刊：
    VIRUS RESEARCH
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Xu, Xiaojing;Sun, Qing;Zhao, Lixiang
  • 通讯作者：
    Zhao, Lixiang
Newcastle disease virus co-expressing interleukin 7 and interleukin 15 modified tumor cells as a vaccine for cancer immunotherapy.
新城疫病毒共表达白细胞介素7和白细胞介素15修饰肿瘤细胞作为癌症免疫治疗的疫苗
  • DOI：
    10.1111/cas.13468
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Xu X;Sun Q;Mei Y;Liu Y;Zhao L
  • 通讯作者：
    Zhao L

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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