FHF2通过CaMKIIδ调控病理性心肌肥大的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800236
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    叶炜剑
  • 依托单位：
    温州医科大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Pathological cardiac hypertrophy is the common pathology of various cardiovascular diseases. As a key kinase in Ca2+ transduction, CaMKIIδ plays a critical role in cardiac hypertrophy. Previous study revealed that deletion of FHF2 gene alleviated cardiac hypertrophy phenotype, along with decreased myofibrillar discontinuation, whereas overexpression of FHF2 could reverse these trends. In addition, we found that the association between CaMKIIδ and FHF2 was significantly increased after the occurrence of pathological cardiac hypertrophy. Besides, immunoprecipitation and surface plasmon resonance experiments confirmed that FHF2 could bind to CaMKIIδ and activate it, suggesting that CaMKIIδ may be the key point for the protective effect of FHF2 ablation on cardiac hypertrophy. Therefore, we will elaborate on whether the cardioprotective effect of FHF2 ablation relies on Ca2+, clarify the specific spliceosome of CaMKIIδ that binds to FHF2 and explore the exact binding region. Finally, the binding region-mutated CaMKIIδ is to be built to confirm that CaMKIIδ constitutes the molecular basis of FHF2 in accelerating cardiac hypertrophy. The project is expected to provide a new target for the treatment of pathological cardiac hypertrophy.
病理性心肌肥大是多种心血管疾病的共同病理基础，CaMKIIδ作为Ca2+信号转导通路的关键激酶，在心肌肥大过程中扮演重要角色。前期研究发现FHF2基因缺失可有效改善病理性心肌肥大，缓解心肌纤维紊乱，抑制细胞凋亡；而过表达FHF2则逆转该趋势。随后通过蛋白质组学技术发现在心肌肥大发生后FHF2与CaMKIIδ的结合显著增加，免疫共沉淀和表面等离子共振实验进一步证实FHF2能与CaMKIIδ结合并提高其活性。提示CaMKIIδ可能是FHF2调控心肌肥大的关键因素。因此，我们将在前期研究基础上，首先探讨FHF2是否依赖于Ca2+发挥其对心肌肥大的调控作用；然后采用免疫沉淀和域映射实验明确与FHF2结合的CaMKIIδ的特定剪接体并揭示两者结合区域；最后构建该结合区域突变体，在细胞和动物水平核实CaMKIIδ是构成FHF2调控病理性心肌肥大的分子基础。本项目研究成果有望为心肌肥大的防治提供新靶点。

结项摘要

本课题组研究结果显示，无论是在异丙肾上腺素（ISO）诱导的原代大鼠乳鼠心肌细胞肥大模型还是在主动脉弓结扎术造模的小鼠病理性心肌肥大模型上，FHF2（FGF13）的表达量在心肌细胞中均显著上升，且伴随明显的核聚集。我们使用腺病毒干扰胞内FHF2的表达、使用腺相关病毒下调小鼠体内FHF2的表达，再构建心肌肥大模型。实验结果表明，干扰FHF2 能有效缓解由ISO或压力负荷所诱导的心肌肥大，并伴随着心肌纤维化下调及核转录因子κB（NF-κB）调控的相关炎症因子的下调。我们利用FHF2过表达体系排除了其上调是一种代偿机制参与心肌肥大的可能性。核质分离等实验表明，FHF2 缺失能够抑制p65入核、降低p65的DNA 结合能力，从而抑制NF-κB活性、改善心肌肥大。深入探究其机制发现，FHF2不影响IκB的降解及其磷酸化，而能促进p65丝氨酸536位的磷酸化。可见，FHF2通过NF-κB调控心肌肥大这一过程不依赖于IκB，而仅与p65相关。此外，免疫共沉淀实验发现正常情况下，心肌内FHF2与p65结合；心肌肥大时，两者结合作用增加且相伴入核，这一过程依赖于FHF2的核定位序列。随后，蛋白-蛋白对接、表面等离子共振实验证实FHF2与p65 直接结合，且FHF2与p65的核定位区域及转录激活区域均有结合。. 综上所述，我们的研究证明，FHF2在调控病理性心肌肥大方面具有重要作用。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
FGF13 Is a Novel Regulator of NF-κB and Potentiates Pathological Cardiac Hypertrophy.
FGF13 是 NF-kappa B 的新型调节剂，可增强病理性心脏肥大
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2020.101627
  • 发表时间：
    2020-10-23
  • 期刊：
    iScience
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Sun J;Niu C;Ye W;An N;Chen G;Huang X;Wang J;Chen X;Shen Y;Huang S;Wang Y;Wang X;Wang Y;Jin L;Cong W;Li X
  • 通讯作者：
    Li X
Erratum: FGF13 Is a Novel Regulator of NF-κB and Potentiates Pathological Cardiac Hypertrophy.
FGF13 是 NF-κB 的新型调节剂，可增强病理性心脏肥大
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2023.106975
  • 发表时间：
    2023-06-16
  • 期刊：
    ISCIENCE
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Sun, Jia;Niu, Chao;Ye, Weijian;An, Ning;Chen, Gen;Huang, Xiaozhong;Wang, Jianan;Chen, Xixi;Shen, Yingjie;Huang, Shuai;Wang, Ying;Wang, Xu;Wang, Yang;Jin, Litai;Cong, Weitao;Xiaokun, L.
  • 通讯作者：
    Xiaokun, L.

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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