Rubradirin的全合成、类似物化合物库的构建及其抗菌活性研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21572027
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    贺耘
  • 依托单位：
    重庆大学
  • 学科分类：
    B0107.天然产物全合成
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Due to the increasing drug resistance to the current antibiotics and lack of new antibiotics with novel mechanisms, bacterial infections have become a threat to human health. Rubradirin was isolated via the fermentation of Streptomyces achromogenes var. rubradiris in 1965. Rubradirin is highly active against a variety of Gram-positive bacteria both in vitro and in vivo, and its activity has been shown to be the consequence of its impairment of ribosomal functions by the selective inhibition of bacterial protein synthesis. It’s effective against multi-drug-resistant stains, and exhibited an ED50 of 125 nM against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA). However, due to the scarcity of Rubradirin from nature, further studies on Rubradirin’s mechanism and potential in clinical uses have been limited. Rubradirin has a unique molecular architecture with dense functionalities and compact structure. Its 13-membered fused ring system represents certain strain. Its total synthesis represents a synthetic challenge. No total synthesis on Rubradirin has been reported to date. ..This project aims at the total synthesis and profiling of Rubradirin and its analog library. Our synthetic strategy features the macrocycle formation via the Mitsunobu reaction, and stereoselective intramolecular hydroxy Michael addition to simultaneously construct the morpholine moiety and 13-membered ring system. So far, we have successfully synthesized Rubradirin’s fused core structure in the model system, and propose to continue the studies to complete the total synthesis of Rubradirin and its analog library, as well as their biological profiling. The ultimate goal is to identify more effective yet simplified Rubradirin analogs for pharmaceutical applications.
红迪菌素是1965年从 Streptomyces achromogenes var. rubradiris 发酵液中分离得到的具有显著抗菌活性的天然产物，在体内体外都对革兰氏阳性菌具有明显的抑制作用。红迪菌素很难分离得到，其作用机制和临床应用研究受到局限。其结构新颖，分子稠环核心骨架官能团密集，含有多个手性中心，其13元环系相对刚性。红迪菌素的全合成具有挑战性，尚未见报道。.本项目以红迪菌素的全合成及抗菌活性为研究内容，建立新的合成策略以完成红迪菌素的全合成。合成策略包括（1）分子内Mitsunobu反应形成15元氮杂环；（2）羟基的分子内立体选择性Michael加成反应同时构建吗菲啉和13元环系。通过探索红迪菌素的合成策略，发展一条简便易行的合成路线完成其全合成及类似物化合物库的构建。进一步对红迪菌素及其类似物的活性筛选、构效关系研究、结构优化，寻找具有临床应用前景的先导化合物。

结项摘要

红迪菌素是1965年从 Streptomyces achromogenes var. rubradiris 发酵液中分离得到的具有显著抗菌活性的天然产物，在体内体外都对革兰氏阳性菌具有明显的抑制作用。红迪菌素很难分离得到，其作用机制和临床应用研究受到局限。其结构新颖，分子稠环核心骨架官能团密集，含有多个手性中心，其13元环系相对刚性。红迪菌素的全合成具有挑战性，尚未见报道。. 本项目以红迪菌素的全合成为主要研究内容。发展了一条简便、易行的合成路线，首次完成了天然产物Rubradirin的母核结构；发展了使用铜催化的分子内C-O偶联反应构建红迪菌素ABC环的策略，在同样的条件下，该方法也适用于制备包含天然产物Hygrocin B的萘醌并七元杂环的体系，形成C-C键。偶然发现了通过Zn(OTf)2催化的级联转化反应来构建桥联环萘醌衍生物的方法，并对该方法的适用范围、机制进行了研究。. 该项目的实施，为红迪霉素类天然产物的进一步研究与开发打下坚实的基础。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Synthesis of Bioactive 3,4-Dihydro-2H-naphtho[2,3-b][1,4]oxazine-5,10-dione and 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-naphtho[2,3-b]azepine-6,11-dione Derivatives via the Copper-Catalyzed Intramolecular Coupling Reaction
生物活性3,4-二氢-2H-萘并[2,3-b][1,4]恶嗪-5,10-二酮和2,3,4,5-四氢-1H-萘并[2,3-的合成
  • DOI：
    10.1021/acs.joc.8b00020
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    You Hengyao;Vegi Srinivas Rao;Lagishetti Ch;raiah;Chen Shuo;Reddy R Santhosh;Yang Xiaohong;Guo Jian;Wang Chenhui;He Yun
  • 通讯作者：
    He Yun
Synthesis of Dihydrophenanthridines and Oxoimidazolidines from Anilines and Ethylglyoxylate via Aza Diels-Alder Reaction of Arynes and KF-Induced Annulation
通过芳烃的 Aza Diels-Alder 反应和 KF 诱导环化从苯胺和乙醛酸合成二氢菲啶和氧代咪唑烷
  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.6b02186
  • 发表时间：
    2016-09-16
  • 期刊：
    ORGANIC LETTERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Reddy, R. Santhosh;Lagishetti, Chandraiah;He, Yun
  • 通讯作者：
    He, Yun
Construction of Bridged-Ring-Fused Naphthalenone Derivatives Through an Unexpected Zn(OTf)(2)-Catalyzed Cascade Transformation
通过意外 Zn(OTf)(2) 催化级联转化构建桥环稠合萘酮衍生物
  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.9b01912
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Organic Letters
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Lagishetti Ch;raiah;Banne Sreenivas;You Hengyao;Tang Meng;Guo Jian;Qi Na;He Yun
  • 通讯作者：
    He Yun
A practical and efficient route to heteraphanes: synthesis of structurally simplified analogues of ansamycins
一种实用且有效的异萝卜烷路线：结构简化的安沙霉素类似物的合成
  • DOI：
    10.1039/c6ra16247a
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Reddy R. Santhosh;Zheng Shaojun;Lagishetti Ch;raiah;You Hengyao;He Yun
  • 通讯作者：
    He Yun
Total synthesis of calothrixins and their analogues via formal [3+2] cycloaddition of arynes and 2-aminophenanthridinedione
通过芳烃和 2-氨基菲啶二酮的形式 [3 2] 环加成全合成 calothrixins 及其类似物
  • DOI：
    10.1016/j.tetlet.2016.06.091
  • 发表时间：
    2016-08-03
  • 期刊：
    TETRAHEDRON LETTERS
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Guo, Jian;Kiran, I. N. Chaithanya;He, Yun
  • 通讯作者：
    He, Yun

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  • 作者：
    施雯;严紫薇;石功名;贺耘
  • 通讯作者：
    贺耘

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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