痫蛋白功能异常在衰老海马突触可塑性及认知损害中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81600939
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    杨远坚
  • 依托单位：
    南昌大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Cognitive decline is a hallmark of the aging process and synaptic plasticity deficits are deemed as its biological basis. Previous studies have demonstrated that changes in AMPAR number and/or function are a core feature of aging-associated synaptic plasticity and cognitive decline; regulating the function of AMPARs can reverse the impairments in synaptic plasticity and cognition. Stargazin is a principal regulator of AMPAR trafficking. It is physiologically nitrosylated to enhance its binding to GluR1 and then increase the surface expression of GluR1-containing AMPARs. Our preliminary experiments have found that the level of S-nitrosylated stargazin and the binding of stargazin to GluR1 in the hippocampus of cognitively impaired aged rats were much lower than those of adult and cognitively unimpaired aged rats. Therefore, we propose that the dysfunction of stargazin might contribute to aging-associated hippocampal synaptic plasticity and cognitive impairments, and promoting the S-nitrosylation of stargazin in the hippocampus of impaired aged rats would reverse the cognitive deficits via increasing the surface expression of GluR1 subunit. In this project, we investigated the role of decreased S-nitrosylation of stargazin in the synaptic plasticity and cognitive deficits in aged rats with cognitive impairments, and the influence of promoting S-nitrosylation of stargazin on aging-associated cognitive deficits using molecular biological, electrophysiological and behavioral techniques. We hope to further elucidate the molecular mechanism of cognitive aging, proposing a new strategy for the treatment of aging-associated cognitive disorders.
认知减退是脑衰老的重要标志，突触可塑性缺陷是其生物学基础。研究显示，AMPA受体功能异常是衰老突触可塑性和认知减退的核心特征，调节该受体功能可逆转衰老突触及认知损伤。痫蛋白是调节AMPA 受体转运的重要蛋白，其功能受亚硝基化修饰状态的影响。申请者实验发现：与认知健全老年鼠相比，认知损害老年鼠海马组织痫蛋白亚硝基化水平、痫蛋白与AMPA 受体GluR1亚基的结合明显降低。本项目据此提出：痫蛋白功能异常导致AMPA受体转运缺陷可能是衰老海马突触可塑性及认知损害的重要原因；调节痫蛋白亚硝基化，可通过促进AMPA受体突触转运逆转衰老认知功能损伤。本项目拟利用分子生物学、神经电生理和动物行为学技术，研究衰老认知障碍中海马组织痫蛋白亚硝基化的变化情况及其在衰老突触可塑性和认知缺陷中的作用；同时探讨调节痫蛋白亚硝基化对衰老认知功能的影响，以期进一步揭示衰老认知损害的机理，为衰老认知障碍的治疗提供新策略。

结项摘要

随着人口老龄化加重，衰老相关认知功能障碍已成为影响我国人民身体健康的重要问题，但迄今为止，衰老认知损害尚缺乏有效的治疗手段，亟待阐明其病理机制，为该病的治疗提供新策略。认知减退是脑衰老的重要标志，突触可塑性缺陷是其生物学基础。研究显示，谷氨酸受体功能异常是衰老突触可塑性和认知减退的核心特征，调节该受体功能可逆转衰老突触及认知损伤。本课题围绕谷氨酸受体功能调节因子硫化氢（H2S）和一氧化氮合酶的内源性抑制剂ADMA在衰老及相关疾病的认知功能障碍方面开展了一系列研究，结果如下：①衰老大鼠杏仁核区H2S含量下降，补充H2S可逆转衰老所致的杏仁核突触可塑性和恐惧记忆缺陷，其机制与H2S修复谷氨酸NMDA受体GluN2B亚基功能有关，提示补充H2S可能是治疗老年相关认知障碍的潜在途径；②阿尔茨海默病（AD）模型小鼠海马区H2S含量降低，慢性腹腔注射H2S供体可通过上调海马GluN2B亚基的突触膜表达及NMDA受体功能进而逆转AD小鼠的认知及突触可塑性缺陷，该研究进一步阐述了H2S改善AD认知功能的分子机制；③抑制H2S合成酶CBS可导致杏仁核区LTP抑制和大鼠恐惧记忆损害，其机制与NMDA受体功能调节有关，表明内源性H2S信号参与正常认知过程；④ADMA是一氧化氮合酶的内源性抑制剂。既往研究显示，精神分裂症患者血浆ADMA含量显著减低。我们发现，非典型抗精神病药物可改善精神分裂症患者认知功能，其程度与血浆ADMA水平变化有关，提示ADMA可能是精神分裂症认知改善评估的生物学标记物；⑤精神分裂症患者血浆H2S含量显著低于正常对照人群，其含量与患者一般病理症状、工作记忆、视觉记忆和执行功能存在相关性，提示H2S信号异常参与精神分裂症精神病理及认知损害过程，血浆H2S可能是精神分裂症潜在的生物学标记物；⑥血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）含量下降与精神分裂症患者认知损害相关联，表明IGF-1信号异常参加精神分裂症认知损害过程。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The association between serum insulin-like growth factor 1 and cognitive impairments in patients with schizophrenia
血清胰岛素样生长因子 1 与精神分裂症患者认知障碍之间的关联。
  • DOI：
    10.1016/j.psychres.2019.112731
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    PSYCHIATRY RESEARCH
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    Chao Xue-lin;Jiang Shu-zhen;Jiang Li-ping
  • 通讯作者：
    Jiang Li-ping
Decreased plasma levels of gasotransmitter hydrogen sulfide in patients with schizophrenia: correlation with psychopathology and cognition
精神分裂症患者气体递质硫化氢血浆水平降低：与精神病理学和认知的相关性
  • DOI：
    10.1007/s00213-018-4923-7
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    PSYCHOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Xiong Jian-wen;Wei Bo;Li Yan-kun;Zhan Jin-qiong;Jiang Shu-zhen;Chen Hai-bo;Yan Kun;Yu Bin;Yang Yuan-jian
  • 通讯作者：
    Yang Yuan-jian
Treatment Responses of Cognitive Function and Plasma Asymmetric Dimethylarginine to Atypical Antipsychotic in Patients With Schizophrenia.
精神分裂症患者的认知功能和血浆不对称二甲基精氨酸对非典型抗精神病药物的治疗反应。
  • DOI：
    10.3389/fpsyt.2018.00733
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in Psychiatry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Yu Zhi Min;Zhao Ying;Zhan Jin Qiong;Luo Tao;Xiong Jian Wen;Yu Bin;Wei Bo;Yang Yuan Jian
  • 通讯作者：
    Yang Yuan Jian
Cystathionine-β-synthase-derived hydrogen sulfide is required for amygdalar long-term potentiation and cued fear memory in rats
胱硫醚-β-合酶衍生的硫化氢是大鼠杏仁核长期增强和提示恐惧记忆所必需的。
  • DOI：
    10.1016/j.pbb.2017.03.002
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Chen, Hai-Bo;Wu, Wen-Ning;Yang, Yuan-Jian
  • 通讯作者：
    Yang, Yuan-Jian
Hydrogen Sulfide Reverses Aging-Associated Amygdalar Synaptic Plasticity and Fear Memory Deficits in Rats.
硫化氢可逆转大鼠与衰老相关的杏仁核突触可塑性和恐惧记忆缺陷
  • DOI：
    10.3389/fnins.2018.00390
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in neuroscience
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhan JQ;Zheng LL;Chen HB;Yu B;Wang W;Wang T;Ruan B;Pan BX;Chen JR;Li XF;Wei B;Yang YJ
  • 通讯作者：
    Yang YJ

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其他文献

阿立哌唑对精神分裂症患者临床症状及血清神经营养因子水平的影响
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1002-0152.2018.04.006
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    万齐根;占瑾琼;杨远坚;傅勇辉;熊建文;刘志鹏;闫琨;陈海波;涂亚婷;魏波
  • 通讯作者：
    魏波
7,8-二羟基黄酮对精神分裂症模型大鼠空间认知及海马突触结构的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    医药导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    占瑾琼;余斌;康光宇;闫琨;杨远坚
  • 通讯作者：
    杨远坚

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基于突触可塑性研究内源性硫化氢信号在早期生活应激所致认知和行为障碍中的作用及机制
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    82060258
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    34 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
内源性硫化氢信号在精神分裂症发病中的作用及机制研究
  • 批准号：
    81560232
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  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    地区科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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