GSK3在胸腺T细胞发育和外迁过程中的作用及其机制研究

T cells are important immune cells, playing crucial roles of removing foreign pathogens as well as cancer cells within the body. The prerequisite for T cells undertaking these roles are properly going through normal thymocytes development for their maturation and thymic egress for their peripheral lymphoid organ distribution. GSK3 is a serine / threonine kinase that participates in the regulation of many signaling pathways and has a wide range of physiological functions. Recent reports suggest that GSK3 is critical to the functioning of mature T, but whether and how GSK3 affects thymus T cell development is rarely reported. Particularly, the use of GSK3 knockout mice for this kind of study has not been reported. Here, we used CD4 Cre mice to specifically knock out GSK3 in T cells and found that GSK3 had some effect on the development of T cells, especially for CD8 T cells and regulatory T cells. More importantly, we found that GSK3 is required for mature T cells thymic egress, because GSK3 deficiency completely blocked the migration of mature T cells from thymus to peripheral lymphoid organs, resulting in a severe T cell lymphopenia. At present, we are systematically investigating the mechanisms how GSK3 regulating T cell development and egress. The study of this topic will help to gain a better understanding of the biological functions of GSK3 and will provide guidance on how to develop and use GSK3 inhibitors.

T细胞肩负着抵御外来病原体的感染和清除体内癌变细胞的重要功能。T细胞行使这些功能的前提是要经过正常的胸腺发育和成熟后外迁至外周淋巴器官的过程。GSK3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与许多信号通路的调节，具有广泛的生理功能。最近有报道表明GSK3对T细胞发挥正常生理功能是至关重要的，但GSK3是否及如何影响T细胞发育的研究则罕有报道。我们利用CD4 Cre小鼠在T细胞中特异性的敲除GSK3，发现GSK3缺失对CD8 T细胞和调节性T细胞的发育有显著影响。更为重要的是GSK3对胸腺T细胞的外迁是必不可少的，GSK3的缺失完全阻断了胸腺T细胞的外迁过程，造成了外周淋巴器官中T细胞的几近消失。目前我们正在系统性的研究GSK3调控胸腺T细胞发育和外迁的机制。这项课题的研究将有助于更加深入的了解GSK3的生物学功能，将对如何研发和使用GSK3的抑制剂具有一定的指导意义。

一、.背景介绍.糖原合成激酶3（Glycogen synthase kinase-3，GSK3）是一种广谱表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。利用GSK3抑制剂，曾有研究表明 GSK3能够增强小鼠CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫和抗病毒感染，呈现出GSK3在T细胞中的重要功能以及用于免疫治疗方面的潜在可行性。为了更加深入的研究GSK3在T细胞中的作用，我们利用在外周成熟T细胞中条件性敲除GSK3的小鼠品系（GSK3αfl/fl GSK3βfl/fl;CD4-Cre，DKO）为模型进行了系统性的研究。同时，我们还在上述研究的驱动下探索建立了一系列研究方法和技术平台。.二、.主要研究内容.1..GSK3对小鼠外周免疫器官中T细胞的影响。.2..GSK3对小鼠胸腺T细胞发育的影响。.3..GSK3对小鼠胸腺T细胞外迁和外周成熟T细胞淋巴结归巢的影响。.4..利用质谱流式细胞技术进行复杂表型分析。.5..开发和利用质谱组织成像技术。 .三、.重要结果和关键数据.在研究中，我们发现GSK3缺失会影响胸腺T细胞的发育，但这并不足以解释GSK3缺失导致的小鼠外周免疫器官中T细胞几近消失的现象。我们进一步深入的研究发现GSK3缺失还可导致胸腺T细胞外迁和外周成熟T细胞淋巴结归巢功能障碍，提示GSK3对T细胞的功能具有重要作用。我们进一步优化了质谱流式和质谱影像分析方法，并且将这些技术运用于上述研究当中。.四、.科学意义.我们发现GSK3分子对T细胞的功能在不同的阶段发挥着多重的调控作用，这为我们更加深入的了解T细胞如何在不同的环境状况下发挥功能，作出响应提供了新的线索。同时我们在这个项目中建立的其他研究方法丰富了我们在T细胞基础研究方面的技术手段。

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