唾液酸转移酶ST6GAL1修饰Met蛋白在HCC转移中的功能机制

β-galactoside α2,6 sialyltranferase 1 (ST6GAL1), which primarily catalyzes terminal α2,6 sialylation on N-glycans, has received much attention in recent years as its up-regulation was described in multiple types of carcinomas. Large amounts of in vitro data show that the increased expression of ST6GAL1 in the tumor cell is associated with its high migratory ability, suggesting a pro-metastatic role of this sialyltransferase. However, no clear evidence in vivo has been obtained so far. Interestingly, based on the analysis of the glycosylation and glycoprotein expression on the cell surface of several human hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines with similar genetic background but different metastatic potentials, we found that the expression level of ST6GAL1 and sialylated Met in the cells with high metastatic potential is far lower as compared with those with low metastatic ability, indicating that ST6GAL1 and sialylated Met may play an anti-metastatic role in HCC metastasis. Further evidence from the cellular model, the nude mouse model of metastasis as well as the human HCC tissue array will be obtained to corroborate this idea and elucidate the underlying mechanisms. Clear demonstration of this hypothesis will provide a novel insight into the role of ST6GAL1 in tumor metastasis in vivo, and also contribute to developing effective strategies for clinical intervention and early detection, thereby improving the survival rate of patients.

β半乳糖苷α-2,6-唾液酸转移酶1(ST6GAL1)主要负责N型糖链末端α2,6-唾液酸的合成。该酶表达的上调已经在诸多癌细胞中被发现。目前，大量体外证据表明ST6GAL1正调控癌细胞的迁移和侵袭能力。因此，其在癌细胞中的高表达被普遍认为有助于癌症的体内转移，但至今尚无明确证据。有趣的是，我们前期对具有不同转移潜能的同源人HCC(肝细胞癌症)细胞表面的糖基化修饰和糖蛋白进行分析，发现ST6GAL1和唾液酸化肝细胞生长因子Met在高转移潜能HCC细胞中的表达水平明显低于低转移潜能细胞，提示ST6GAL1可能协同Met蛋白负调控HCC的转移。为此，我们将利用细胞模型、裸鼠HCC转移模型和临床癌组织芯片全面验证该推测并揭示其背后的分子机制。该推测的证实将对我们重新认识ST6GAL1在癌症转移中的功能具有重要意义，同时也有助于寻找针对HCC转移的有效临床干预手段，提高患者生存率。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是世界上最常见的消化道肿瘤之一，恶性程度极高，其主要死因之一是肝内和/或肝外转移。因此，揭示HCC转移的分子机制对于寻找有效的HCC临床干预手段，提高患者生存率具有重要意义。癌细胞表面糖链的异常变化是癌症发生发展的一个重要特征。这种异常变化通常表现为癌细胞中糖基转移酶及其调控特征性糖链的变化。本项目聚焦于发现HCC转移过程中异常的糖基转移酶及其调控糖蛋白，阐明其在HCC转移过程中的分子机制。.我们从HCC 细胞模型出发，利用糖组学技术系统性研究不同转移能力HCC细胞系表面糖链修饰特征及其调控糖基转移酶，发现2,6型唾液酸及其调控酶半乳糖苷2,6-唾液酸转移酶1（ST6GAL1）与HCC细胞转移能力负相关。结合代谢性标记及蛋白组学技术，我们在不同转移能力HCC细胞株中发现391个唾液酸化膜蛋白存在明显的表达差异，其中MCAM已被报道参与HCC的转移，且其表达水平同样与HCC细胞转移能力负相关，提示ST6GAL1可能协同MCAM蛋白负调控HCC的转移。为此，我们进一步利用基因过表达或抑制表达、细胞迁移、侵袭能力检测、裸鼠肝原位移植等试验手段，在体外细胞模型和体内动物模型中阐明了ST6GAL1通过影响MCAM在细胞表面的二聚体形成调控HCC的肝内转移的分子机制。与以往普遍认为癌细胞中ST6GAL1高表达可能有助于癌症的体内转移相比，本研究揭示了ST6GAL1负调控HCC转移的分子机制，对我们重新认识ST6GAL1在癌症转移中的功能具有重要意义。同时本研究成果有助于发现针对HCC转移的治疗靶标及临床干预手段，提高患者生存率，改善患者预后。. 此外，结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是另一种常见的消化道恶性肿瘤，我们对于ST6GAL1在CRC转移中的分子机制也进行了初步研究。利用糖生物学，蛋白组学技术，分子生物学及细胞生物学技术，在体外细胞模型及动物模型中发现ST6GAL1通过影响ICAM-1的稳定性调控CRC转移。同时，在临床样本中评估其与患者预后的相关性。从细胞、动物、临床三个方面揭示唾液酸修饰在CRC转移过程中的机制。为进一步理解糖基转移酶调控糖蛋白表达在癌症转移中的作用提供实例。

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