TOPK调节CRMP-2磷酸化介导脑缺血再灌注新生神经元极化的分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801299
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    韩子萍
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H0914.神经功能保护与功能调控
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Neuronal polarity is the structural basis that the newly-generated neurons form functional synapse,integrate in old neuronal circuits and survive following ischemic brain injury. CRMP-2，a microtubule-associated protein, involves in neuronal polarity during neuronal development. TOPK is highly enriched in the proliferating progenitors in the adult brain. It acts on microtubule-associated protein and promotes cytokinesis during mitosis. We previously found that TOPK promoted the phosphorylation of HDAC1/HDAC2 and inhibited their activity. The futher mass spectrometry demonstrated that both HDAC1and HDAC2 bonded to CRMP-2 specificly. In the present study, we will verify the following hypothesis: TOPK promotes neuronal polarity and improves their survival following cerebral ischemia-reperfusion via regulating CRMP-2 by using in vivo and in vitro experiments. It will alleviate ischemic brain injury, promote functional recovery and provide a theoretical basis and new therapeutic target for replacement therapy using endogenous neurogenesis following cerebral ischemia-reperfusion.
神经元极化是脑缺血损伤后新生神经元形成有功能的突触、整合至原有的神经环路中并存活下来的结构基础。脑衰反应调节蛋白-2（CRMP-2)，是一种微管相关蛋白，在神经元发育过程中参与神经元极化。T-LAK细胞源蛋白激酶（TOPK）高度表达于成年脑组织中增殖期的神经前体细胞，作用于微管相关蛋白参与有丝分裂过程中的胞浆分裂。我们前期发现TOPK在脑缺血-再灌注后可以促进组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC2磷酸化而抑制其活性，进一步质谱分析发现HDAC1和HDAC2均与CRMP-2特异结合。本项目拟利用离体和在体实验，验证假说：TOPK通过作用于CRMP-2发挥促进新生神经元极化并提高其存活率的作用，最终减轻脑缺血损伤并促进神经功能恢复，为脑缺血-再灌注损伤后内源性新生神经元替代治疗提供理论依据和治疗靶点。

结项摘要

神经元极化是脑缺血损伤后新生神经元形成有功能的突触、整合至原有的神经环路中并存活下来的结构基础。T-LAK细胞源蛋白激酶TOPK对脑缺血损伤的神经保护作用及机制是课题组一直专注的重点方向。本项目明确了蛋白激酶TOPK在短暂性脑缺血模型再灌注不同时间点蛋白水平变化，体内体外实验验证了其对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用，其具体机制可能包括以下三个方面：①证实TOPK在生发区神经干细胞、缺血半暗带神经元及突触前和突触后的分布，为TOPK参与新生神经元极化并形成有功能的神经环路提供了直接依据；②明确了TOPK靶向组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2参与调控脑缺血损伤后小胶质/巨噬细胞向M2表型转化，从而发挥抑制炎性反应、促进神经功能恢复的作用机制，并以此筛选得到了脑卒中临床用药中作用于HDAC1/2的药物，采用“老药新用”的学术思维，在增加了临床常用药新的作用机制后可能会增加其临床适应症，并以此结果申请获批发明专利1项；③初步探究了TOPK参与脑缺血再灌注后DNA损伤修复的过程，本项目负责人以该结果为前期基础申请国家自然科学基金面上项目一项，已获批。基于以上对TOPK的研究受邀撰写综述1篇：PBK/TOPK: A Therapeutic Target Worthy of Attention。以上研究成果将为我们将TOPK发展为脑缺血后减轻脑损伤、促进神经功能恢复的治疗靶点提供多方面的理论支撑。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
PBK/TOPK: A Therapeutic Target Worthy of Attention.
PBK/TOPK：值得关注的治疗靶点
  • DOI：
    10.3390/cells10020371
  • 发表时间：
    2021-02-11
  • 期刊：
    Cells
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Han Z;Li L;Huang Y;Zhao H;Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y
Metabolic Adjustments by LncRNAs in Peripheral Neutrophils Partly Account for the Complete Compensation of Asymptomatic MMD Patients
外周中性粒细胞中 LncRNA 的代谢调整部分解释了无症状 MMD 患者的完全代偿
  • DOI：
    10.2174/1871527319666200618150827
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CNS & NEUROLOGICAL DISORDERS-DRUG TARGETS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Han, Ziping;Li, Lingzhi;Luo, Yumin
  • 通讯作者：
    Luo, Yumin
Crosstalk between Inflammation and the BBB in Stroke.
中风中炎症与血脑屏障之间的串扰
  • DOI：
    10.2174/1570159x18666200620230321
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Current neuropharmacology
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Huang Y;Chen S;Luo Y;Han Z
  • 通讯作者：
    Han Z
Pathophysiological Significance of Neutrophilic Transfer RNA-Derived Small RNAs in Asymptomatic Moyamoya Disease.
中性粒细胞转移 RNA 衍生的小 RNA 在无症状烟雾病中的病理生理学意义
  • DOI：
    10.3390/cells10051086
  • 发表时间：
    2021-05-01
  • 期刊：
    Cells
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Li L;Liu P;Wang R;Huang Y;Luo J;Jiao L;Tao Z;Zheng Y;Fan J;Zhao H;Han Z;Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y
MAPK: A Key Player in the Development and Progression of Stroke
MAPK：中风发生和进展的关键因素
  • DOI：
    10.2174/1871527319666200613223018
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CNS & NEUROLOGICAL DISORDERS-DRUG TARGETS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Zheng, Yangmin;Han, Ziping;Luo, Yumin
  • 通讯作者：
    Luo, Yumin

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    罗玉敏
第三届盘古会议纪要
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国脑血管病杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    韩子萍;刘诗蒙;罗玉敏;吉训明
  • 通讯作者：
    吉训明

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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