结核分枝杆菌分泌脂蛋白对宿主巨噬细胞信号通路调控的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81371775
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Tuberculosis (TB), caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis), remains a public health threat and caused about 2 million deaths per year. China is one of the 22 members of TB high-burden countries and second in number of TB patients in the world. In order to develop new vaccines and clinical diagnosis for TB, we need to understand how M.tuberculosis evades host immunity and survives in hostile environments. A central feature of M.tuberculosis pathogenesis is its ability to grow within macrophages, modulate host's singling pathway to avoid killing. Because M.tuberculosis is an endogenous bacterial, the secreted proteins of M.tuberculosis might play important roles in interference of host immune response. Lipoproteins, characterized by the presence of a lipobox motif, are ubiquitously present in bacteria and function varied from cell division to virulence. There are about 2.5% of M.tuberculosis proteins predicted as lipoproteins and are shown to play important roles in its pathogenesis. In this study, we plan to define how secreted lipoprotein of M.tuberculosis influence signaling pathway in macrophage by using various methods including genetic and biochemical approaches. The knowledge should lead to novel strategies to develop new vaccines and diagnosis methods.
结核病是威胁全球人类公共卫生的传染性疾病,结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌;结核病的防治需要深入理解结核分枝杆菌的感染机制和宿主免疫机制。脂蛋白在结核分枝杆菌的致病性中起着重要的作用,本课题以结核分枝杆菌的分泌脂蛋白为核心,应用垂钓和质谱相结合的方法,从探寻与宿主巨噬细胞中相互作用的蛋白入手,研究结核结核分枝杆菌的分泌脂蛋白调控宿主的信号传导途径、干扰宿主的免疫反应的分子机制。这项研究将深化我们对结核分枝杆菌分泌脂蛋白如何调节免疫反应的认识,从而加深对结核分枝杆菌感染和致病分子机理的理解,将为结核病的检测、药物的筛选等提供理论基础。

结项摘要

结核病仍严重威胁人类健康,是全球十大死因之一。结核分枝杆菌是该病的病原(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)。据WHO统计,2015年,1040万人患有结核病(其中100万人为儿童),180万人因该病死亡(包括40万艾滋病毒感染者)。超过95%的结核病死亡发生在中低收入国家。结核病是艾滋病毒携带者的头号杀手:2015年,艾滋病毒引起的死亡中35%由结核病导致。随着菌株耐药性加剧,人口流动以及HIV与Mtb的双重感染使得结核病的防治形势不容乐观。基于上述现状,本课题旨在探究结核杆菌的致病机制,为结核病的防治提供创新的理论知识。结核杆菌气溶胶进入人的呼吸系统后,被肺泡巨噬细胞识别并吞噬。该病原菌进而被巨噬细胞(即宿主细胞)杀灭,或者逃避了宿主细胞的免疫防御,在宿主细胞中增殖并形成持留感染状态。该过程涉及到结核杆菌分泌脂蛋白和宿主细胞的TLRs之间的识别。故此,本课题主要研究当被吞噬后,结核杆菌的PstS-1、LpqH(Rv3763)、LprG(Rv1411c)和LprA(Rv1270c)等分泌脂蛋白与巨噬细胞胞质中何种蛋白有相互作用,进而归纳出完整的互作通路。课题以人源单核巨噬细胞系THP1(经诱导分化为巨噬细胞)为细胞模型,直接在细胞内表达上述分泌脂蛋白,再从基因和蛋白水平研究宿主的分子应答。经研究,当被稳转到THP1细胞系后,Western blot检测上述分泌脂蛋白呈痕量表达,信号很弱。而qPCR检测发现这些基因在宿主细胞中有相对较高的表达。将稳转了lprG的THP1细胞系与转染了空载的THP1对照细胞系对比,提取总RNA,经转录组测序分析,发现相较于对照,在THP1中表达lprG,使得宿主中419个基因表达上调(占58.8%),293个基因表达下调(占41.2%)。组学结果得到了qPCR验证。经富集分析发现这些表达发生显著性变化的基因,包含于多种KEGG pathway中,例如感染性疾病、免疫系统、细胞生长、能量代谢和信号转导,等等。涉及到信号转导通路的基因为最多。这些数据表明,感染结核杆菌后,分泌脂蛋白可引起宿主广泛的生理改变,尤以信号转导通路相关的改变最为明显。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
实时荧光核酸恒温扩增技术在肺结核诊断中的应用价值
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    临床肺科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨景卉;陈晋
  • 通讯作者:
    陈晋
结核杆菌壁脂蛋白调控巨噬细胞信号通路研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    国际检验医学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    白冰;陈晋
  • 通讯作者:
    陈晋
Relationship between human LTA4H polymorphisms and extra-pulmonary tuberculosis in an ethnic Han Chinese population in Eastern China
人类 LTA4H 多态性与中国东部汉族人群肺外结核的关系。
  • DOI:
    10.1016/j.tube.2014.08.014
  • 发表时间:
    2014-12-01
  • 期刊:
    TUBERCULOSIS
  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
    Yang, Jinghui;Chen, Jin;Wang, Hongxiu
  • 通讯作者:
    Wang, Hongxiu
6项指标联合检测在结核性与肺癌胸腔积液鉴别诊断中的价值
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    临床肺科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王瑛;徐唯傑;乐军;陈晋;江建蘋
  • 通讯作者:
    江建蘋
结核分枝杆菌脂蛋白G在HEK293T细胞中的表达及纯化
  • DOI:
    10.13423/j.cnki.cjcmi.007584
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    白冰;苏敏;刘旻雁;李泰阶;李萌;梁宏洁;陈晋
  • 通讯作者:
    陈晋

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  • 通讯作者:
    邱岳安
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  • 通讯作者:
    陈晋
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  • 发表时间:
    2017
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  • 作者:
    陈沪飞;陈晋;刘钱钱;廖雪峰;陈菓;彭金辉
  • 通讯作者:
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利什曼原虫感染树突状细胞早期基因表达差异分析及关键基因筛选
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    2021
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  • 作者:
    杨树桐;赵艳华;韩飞;陈晋
  • 通讯作者:
    陈晋

其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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