炎症小体蛋白AIM2在EAE发病过程中的角色和作用机制研究

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of central nervous system (CNS). The NLRP3 inflammasome has been reported to be involved in facilitating MS development, but the role of another inflammasome protein AIM2 in MS remains unclear. Using EAE (Experimental autoimmune encephalomyelitis，an animal model of MS ) model, we found that unlike other inflammasome protein, AIM2 inhibits the development of EAE as demonstrated in the CNS of AIM2-/- mice with more severity of neuroinflammation and demyelination. Through bone marrow chimeras experiments and specific-deletion genetic mice, we further revealed that it is the AIM2 in microglia to be required for its negative regulation in EAE. Transcriptome analysis by microarray indicated that AIM2 negatively regulates the expression of genes associated with disease-associated microglia (DAM), but the specific mechanism still needs to be clarified. In this project, we will continue to investigate the role of AIM2 in EAE, further explore the main pathways and molecules targeted by AIM2 in the regulation of EAE neuroinflammation, and verify the function of these identified pathways and molecules in EAE regulation of AIM2. Taken together, our studies will further enrich the understanding of AIM2 function, discover new pathological mechanisms of EAE or MS, and might provide new clues for MS treatment.

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统免疫炎症性疾病，虽已发现NLRP3炎症小体对MS发生有促进作用，但炎症小体家族另一重要成员AIM2蛋白在MS中的角色仍不清楚。通过小鼠多发硬化症EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis）模型研究，我们发现AIM2在小胶质细胞中对EAE具有抑制作用。基因芯片检测发现AIM2抑制疾病状态小胶质细胞（DAM）相关基因的表达，但具体机制仍需深入阐明。在本项目中我们将继续深入研究AIM2在EAE发生过程中的角色，筛选AIM2影响EAE神经炎症发生的主要作用通路和靶标分子，并对筛选到的通路和分子进行功能验证，进而明确AIM2调控EAE发生的机制。若本项目顺利完成，将有望拓展我们对炎症小体蛋白AIM2功能的认识，发现影响MS形成的新机制，进而为寻找针对该疾病的新干预途径提供线索。

多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是引起全球青壮年致残的最主要神经免疫炎症退行性疾病，在我国发病率也日益增高。该病反复发作，一旦进入急性进展期将严重影响病人生活质量，严重者甚至会引起永久残疾，给病人带来极大痛苦。MS发病机制至今尚未完全明确，已知遗传、自身免疫、感染以及环境等众多因素影响疾病发生，目前该病无法有效治愈，现有用药只能延缓疾病进展。此外，该病存在异质性，不同于欧美国家，我国MS以亚洲型为主，临床主要表现为视神经脊髓炎，而目前一线药物干扰素治疗视神经炎MS效果不彰，使用后甚至会加重病情。流行病学分析也显示病毒感染是某些MS发生的高风险因素，而众所周知，病毒感染会诱发干扰素等炎症因子大量产生。因此，不同类型MS在各自发病机理上存在异质性，干扰素相关的抗病毒炎症信号可能参与如亚洲型等类别的MS的发病进程，其影响疾病发生的具体分子调控机制不详，亟待剖析。.在该研究中，我们通过GEO数据库发现炎症小体家族重要成员AIM2蛋白在多发性硬化症患者中枢上调表达，用炎症小体依赖和非依赖型两种多发性硬化症小鼠模型，均显示AIM2敲除加速疾病进展，提示其对疾病形成发挥负调节作用，并且不依赖于炎症小体功能。公开数据库检索显示AIM2在中枢小胶质细胞高表达，研究人员随后通过骨髓移植及条件敲除小鼠实验，进一步证明了AIM2在小胶质细胞中抑制多发性硬化症神经炎症的发生。对小胶质细胞进行分选测序，GO功能和KEGG通路分析均显示小胶质细胞中AIM2最主要影响的是cGAS-STING介导的DNA抗病毒炎症信号。随后通过分子蛋白、细胞免疫以及药物干预研究等实验，证实了AIM2通过调控DNA-PK-AKT3信号轴激活，来抑制cGAS和DNA-PK协同介导的抗病毒炎症反应，进而阻碍小胶质细胞向疾病状态转化和多发性硬化症神经炎症的产生。.AIM2负调节cGAS和DNA-PK协同介导的抗病毒炎症作用的发现，为炎症通路间的相互调控作用研究带来了新的启发。总之，上述工作的发现为我们理解不同类型MS发病的免疫学调控机制提供了新的见解，同时也为异质性多发性硬化症治疗药物靶标的开发提供了新的线索。

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