22q11.2微缺失综合症中T盒转录因子Tbx1与信号接头蛋白Crkl遗传相互作用致肺动脉发育不良缺陷的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170153
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张臻
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0203.先天性心脏病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

人类染色体22q11.2微缺失综合症(22q11.2DS)是最常见的人类染色体微缺失综合症，病人罹患包括先心病在内的多种出生缺陷。先心病中以肺动脉发育不良为主的心脏流出道畸形最为常见。T盒转录因子Tbx1被认为是缺失片段中最主要的致病基因,但我们的前期研究发现Tbx1小鼠突变体不能再现临床常见肺动脉发育不良为主缺陷，提示缺失片段中其它基因参与流出道畸形的发生。我们还发现Tbx1参与调控第二心域Fgf8和Fgf10的表达，而缺失片段中FGF信号传导接头蛋白Crkl缺失亦可引起主动脉骑跨和右室双出道。据此本课题计划从小鼠模型和临床病人两方面入手，研究Tbx1和Crkl是否能协同影响第二心域FGF信号传导，造成以肺动脉发育不良为主的心脏流出道畸形。并从二者对第二心域前体细胞的迁徙、增殖和分化影响的角度深入探索该病的细胞和分子机制，以进一步阐明22q11.2DS心脏流出道畸形的发病机制。

结项摘要

人类染色体22q11.2微缺失综合症(22q11.2DS)是最常见的人类染色体微缺失综合症，其发病率在新生儿中大约为1／4,000，常见症状有：先天性心脏病、异常面容、免疫缺陷和精神行为异常等。缺失区域的Tbx1为主要的致病基因。申请人前期工作成功构建了最佳22q11.2DS疾病模型Tbx1Neo/-。利用此模型，在Baldini教授发现Tbx1缺失影响组蛋白3第4位赖氨酸单甲基化（H3K4me1）的基础上，利用去甲基化转移酶LSD1/2的抑制剂TCP重新平衡该甲基化的水平，并发现TCP处理能够增加Tbx1Neo/-突变体第二心域细胞的增殖及极性化，升高Tbx1下游靶基因Fgf8及Ccnd2在第二心域的表达，从而挽救突变体中心脏流出道的畸形。该研究进一步证明Tbx1在细胞中主要通过影响H3K4me1水平来调控胚胎尤其是心脏流出道的发育。并首次证明运用小分子化合物影响染色质再平衡可以用来挽救先心基因缺失造成的心血管畸形。.此外，我们分析了Tbx1及Wdpcp突变体中单一动脉干畸形的形成过程，发现Tbx1突变体主要是缺失了头端咽弓动脉，而Wdpcp突变体主要是缺失了尾端咽弓动脉。而Cre-LoxP细胞示踪的技术发现Tbx1突变体中单一动脉干的形成是因为心脏神经嵴细胞不能进入咽囊进行分隔，造成主动脉缺失。而Wdpcp突变体中单一动脉干的形成是因为由第二心域细胞构成的肺动脉干的缺失。该研究表明单一动脉干畸形可能由不同胚胎结构发育异常造成，其动脉干的构成细胞来源也有不同。我们将进一步研究Tbx1及Wdpcp突变体中单一动脉干的分子特征，从而为临床上区分单一动脉干组织来源的不同奠定理论基础。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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