转座酶可及性染色质开放区的调控型遗传变异与结直肠癌发病的关联及机制研究

Chromatin accessibility is involved in transcription regulation. Our previous research revealed that the significant and sub-threshold GWAS loci for colorectal cancer (CRC) are enriched in chromatin accessible regions, indicating their essential role in cancer development. We hypothesized that functional genetic variants in chromatin accessible regions may alter the function of regulatory elements, influence downstream gene transcriptions and pathway transductions, thus contributing to cancer susceptibility. In this study, we intend to comprehensively discuss the association of genetic variants in transposase accessible chromatin regions and CRC risk and uncover the underline mechanisms. We will map the chromatin accessible regions by ATAC-seq and prioritize potential regulatory variants further by aligning with histone signatures from ChIP-seq data. Subsequently, a two-stage case-control study will be conducted to discover and validate the CRC associated variants. Finally, concrete functions of the significant variants and underling carcinogenic mechanisms will be characterized by performing functional experiments and analyses. This study will give a better understanding about the genetic etiology of CRC. In addition, the causal variants and their target genes identified in this study may provide evidence for risk prediction, early screening and precise treatment of CRC.

染色质开放性与转录调控密切相关。本课题组前期研究发现经GWAS鉴定的结直肠癌显著和“亚显著”位点在染色质开放区存在富集，提示该区域内的遗传变异可能在癌症发生过程中发挥着重要作用。我们推测位于染色质开放区域的功能性遗传变异，可通过干扰调控元件的功能进而影响靶基因的表达和下游信号的传导，最终导致个体间癌症遗传易感性的差异。本研究旨在系统探讨转座酶可及性染色质开放区域的调控型遗传变异与结直肠癌易感性的关系，发掘真正的致病变异并解读其致癌机制。我们将利用ATAC-seq数据对开放性染色质区域进行定位，结合ChIP-seq组蛋白标记数据筛选潜在的调控型遗传变异；而后通过大样本的病例-对照关联研究鉴定结直肠癌易感位点；最后采用功能实验研究致病变异的生物学功能，阐明其致癌机制。本研究将为结直肠癌遗传病因的进一步阐明提供科学依据，所识别的变异和致病基因可能为结直肠癌风险预测、早期筛查以及精准治疗提供线索。

染色质开放性与转录调控密切相关。本课题组前期研究发现经GWAS鉴定的结直肠癌显著和“亚显著”位点在染色质开放区存在富集，提示该区域内的遗传变异可能在癌症发生过程中发挥着重要作用。我们推测位于染色质开放区域的功能性遗传变异，可通过干扰调控元件的功能进而影响靶基因的表达和下游信号的传导，最终导致个体间癌症遗传易感性的差异。本研究利用ATAC-seq数据对结直肠癌组织开放性染色质区域进行定位，结合H3K27ac组蛋白标记的ChIP-seq数据系统注释了GWAS发现的“亚显著”变异位点中处于转座酶可及性染色质开放区域的潜在功能性遗传变异，并探讨了候选遗传变异与中国人群结直肠癌易感性的关系。我们通过两阶段大样本量的病例-对照关联研究鉴定出一个结直肠癌易感位点rs9961931。功能实验表明，与其完全连锁的遗传变异PTPN2-rs9961827可通过等位基因特异性结合转录因子YY1来调控PTPN2基因表达。而下游功能实验进一步发现PTPN2可扰动PI3K-AKT，MAPK等重要的癌症信号通路，并可能通过调控Treg细胞浸润、淋巴细胞免疫等参与结直肠癌发生发展。本课题的研究成果为阐明结直肠癌遗传病因提供了科学依据，所识别的变异和致病基因可能为结直肠癌风险预测、早期筛查以及精准治疗提供线索。

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