两亲性多肽的设计、合成及其对抗肿瘤纳米药物的修饰

降低抗肿瘤药物的毒副作用，提高药效是目前生物制药领域的研究热点之一。针对目前采用的高分子修饰材料在生物相容性、安全性及聚合物的调控性方面存在的缺陷，本项目拟设计生物相容性好、易降解的两亲多肽分子用于抗肿瘤药物的修饰。具体地:(1)设计合成具有两亲性质，且带有与肿瘤细胞高亲和靶向因子的多肽，同时在多肽链中嵌入非天然氨基酸，以调控多肽的结构及物化性质；(2)将抗肿瘤药物，如阿霉素与多肽分子通过自组装制备可控粒径及表面性质的纳米药物，优化组装工艺；(3)采用新的分析方法检测药物与肿瘤细胞的相互作用；(4)从分子层面探索药效与多肽分子结构之间的规律。. 用生物相容性好、结构可精确调控的多肽分子对药物的改性，制备纳米抗肿瘤药物，有望在解决抗肿瘤药物存在的高毒、低效等问题的关键技术上取得突破，为新型抗肿瘤药物的研发提供相关科学依据。

针对目前抗肿瘤药物存在的毒副作用大，药物的有效利用率低的问题，本项目所取得的成果主要有： （1） 设计合成了系列的两亲性多肽分子，研究了其自组装行为，利用细胞中GSH、Cys等分子作为刺激因子，实现在肿瘤细胞内药物的释放，为解决药物在细胞内的释放问题提供了一种新的途径。同时，在多肽分子的一段接有荧光基团，能够实时监测药物的释放行为，为实时监测药物在体内的行为提供了一种有效的方法；可实现从分子层面上研究药物与肿瘤细胞内蛋白的相互作用；（2） 研究了多肽修饰的葡聚糖、脂质体，通过自组装实现药物的包覆，使药物包覆过程的绿色化；同时通过细胞实验证实药物的靶向性得到很大的提升，而毒副作用下降；（3）设计合成了基于KLVFF的两亲性多肽分子，并研究其对Alzheimer 病Abeta聚集的阻聚作用，特别是在KLVFF的一端链接二茂铁基和亲水的赖氨酸，有效地改善了KLVFF的脂溶性差和水溶性；（4） 利用两亲性多肽自组装的特性，合成了系列多肽纳米管、纳米纤维和纳米球等各种形貌模板，将这种纳米材料作为催化剂的模板，制备的催化剂具有高负载量、高活性、形貌可调等显著特性；(5) 设计合成系列荧光分子与多肽或者其他官能团结合，实现了对DNA、生物小分子等的高灵敏检测或者对药物释放实施实时在线监测。

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