TRPM2在全脑缺血/再灌注损伤引发海马CA1区神经元迟发性死亡中的作用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81371302
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    杨巍
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

As an important member of TRP channel family, transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) is activated by oxidative stress such as ADPR, H2O2 and some other oxidative metabolites, and permeat calicum and zinc. TRPM2 is highly expressed in central nervous system, which implies an important role of TRPM2 in neuronal disease such as AD, ischemia and so on. Our previous studies have shown that TRPM2 knocking-out could significantly decrease the number of hippocampal delayed neuronal death caused by global ischemia or reperfusion injury. The H2O2 induced hippocampal neuronal intracellular zinc release that was mediated by TRPM2 channel has also been observed. It has been reported that calcium overloading and zinc accumulation are key factors in delayed neuronal death in hippocampal CA1 area caused by global ischemia or reperfusion injury, but its exact mechanism is still unclear. TRPM2 knocking-out mice and kinds of techniques such as fluorescence imaging, electronicphysiology, pharmacology, biological chemistry and behavior testing will be employed in this project, hoping to elaborate the role of TRPM2 in global ischemia or reperfusion caused hippocampal delayed neuronal death, which will find a new potential clinical therapeutic target for brain ischemia in future.
Transient receptor potential melastatin 2（TRPM2）属于TRP家族，主要受氧化应激产物ADPR和H2O2等激活，并通透钙离子和锌离子。TRPM2在中枢神经系统中高表达，提示其在神经系统中具有重要功能。申请人前期研究显示TRPM2敲除小鼠能显著减少全脑缺血/再灌注损伤引发的海马神经元迟发性死亡。研究还发现TRPM2介导了H2O2诱导海马神经元胞内锌离子释放现象。已知钙超载和锌离子累积在全脑缺血导致神经元迟发性死亡中具有关键作用，但具体机制并不清楚。本项目拟用TRPM2基因敲除小鼠，组合荧光成像、电生理，药理学，生化和行为学等实验手段，从细胞、脑片和整体动物水平研究TRPM2与全脑缺血/再灌注损伤引发锌离子累积和钙超载的关系，阐明TRPM2在全脑缺血/再灌注损伤导致海马神经元迟发性死亡中的作用及其机制，为今后临床治疗脑缺血疾病提供潜在的有效治疗靶点。

结项摘要

Transient receptor potential melastatin 2（TRPM2）属于TRP家族，主要受氧化应激产物ADPR和H2O2等激活，并通透钙离子和锌离子。TRPM2在中枢神经系统中高表达，提示其在神经系统中具有重要功能。本项目通过使用TRPM2基因敲除小鼠，并组合荧光成像、电生理，药理学，生化和行为学等实验手段，从细胞、脑片和整体动物水平研究TRPM2与全脑缺血/再灌注损伤中引发锌离子累积和钙超载的关系。体内、体外缺血再灌注建模结果显示，TRPM2基因敲除可有效减少[Zn2+]c、活性氧生成，CA1神经元死亡以及缺血后的功能认知障碍。延时成像结果显示，TRPM2缺陷对缺血阶段诱导的[Zn2+]c增加没有影响，但是可以显著减少再灌注阶段胞质Zn2+累积以及活性氧的诱导的[Zn2+]c增加。这些结果首次证明了TRPM2通道在再灌注过程中[Zn2+]c激活和CA1神经元迟发性死亡中有关键作用。接下来，我们为了证明TRPM2在缺血/再灌注损伤中的作用是否与线粒体自噬相关，检测了两条经典的线粒体自噬通路（PINK1/Parkin和Bnip3/Nix），但结果显示这两条通路并未参与到TRPM2在海马CA1神经元迟发死亡过程中。除此之外，我们进一步在Camk II Cre/TRPM2 FloxP小鼠（选择性在前脑兴奋性神经元敲除TRPM2小鼠）进行全脑缺血/再灌注损伤，结果显示该小鼠能够显著减轻海马CA1区锥体神经元死亡，进一步明确TRPM2在这一过程中具有重要作用。本项目阐明了TRPM2通道是在缺血再灌注阶段引起了胞内锌离子增高,进而介导神经元迟发性死亡的机制，为今后临床治疗脑缺血疾病提供新的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Inactivation of TRPM2 channels by extracellular divalent copper
细胞外二价铜使 TRPM2 通道失活
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yu Wenyue;Jiang Linhua;Zheng Yang;Hu Xupang;Luo Jianhong;杨巍
  • 通讯作者：
    杨巍
EGFR SIGNALING UPREGULATES SURFACE EXPRESSION OF THE GluN2B-CONTAINING NMDA RECEPTOR AND CONTRIBUTES TO LONG-TERM POTENTIATION IN THE HIPPOCAMPUS
EGFR 信号传导上调含有 GluN2B 的 NMDA 受体的表面表达并有助于海马体的长期增强
  • DOI：
    10.1016/j.neuroscience.2015.07.021
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Tang Y.;Ye M.;Du Y.;Qiu X.;Lv X.;Yang W.;Luo J.
  • 通讯作者：
    Luo J.
Activity-induced synaptic delivery of the GluN2A-containing NMDA receptor is dependent on endoplasmic reticulum chaperone Bip and involved in fear memory
活动诱导的含 GluN2A NMDA 受体的突触传递依赖于内质网伴侣 Bip 并参与恐惧记忆
  • DOI：
    10.1038/cr.2015.75
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Cell Research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Zhang Xiao-min;Yan Xun-yi;Zhang Bin;Yang Qian;Ye Mao;Cao Wei;Qiang Wen-bin;Zhu Li-jun;Du Yong-lan;Xu Xing-xing;Wang Jia-sheng;Xu Fei;Lu Wei;Qiu Shuang;Yang Wei;Luo Jian-hong
  • 通讯作者：
    Luo Jian-hong
Structural mechanism underlying capsaicin binding and activation of the TRPV1 ion channel
辣椒素结合和 TRPV1 离子通道激活的结构机制
  • DOI：
    10.1038/nchembio.1835
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Nature Chemical Biology
  • 影响因子：
    14.8
  • 作者：
    Yang Fan;Xiao Xian;Cheng Wei;Yang Wei;Yu Peilin;Song Zhenzhen;Yarov-Yarovoy Vladimir;Zheng Jie
  • 通讯作者：
    Zheng Jie
TRPM2 channel deficiency prevents delayed cytosolic Zn2+ accumulation and CA1 pyramidal neuronal death after transient global ischemia.
TRPM2 通道缺陷可防止短暂性全局缺血后延迟的胞质 Zn2 积累和 CA1 锥体神经元死亡。
  • DOI：
    10.1038/cddis.2014.494
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    叶茂;杨巍;胡徐庞;张心恒;张翔南;陈忠;李晓明;罗建红;江林华
  • 通讯作者：
    江林华

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  • 作者：
    杨巍
  • 通讯作者：
    杨巍
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨巍;汪爱英;蒋百灵;柯培玲;Yang Wei1;Wang Aiying1;Jiang Bailing2;Ke Peiling1(;2.Sehool of Materials Science;Engineering;Xi’a
  • 通讯作者：
    Xi’a
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
    徐大鹏;董菁;杨巍
  • 通讯作者：
    杨巍
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高梦宇;杨巍
  • 通讯作者：
    杨巍
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    西安工业大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐大鹏;张松;杨巍
  • 通讯作者：
    杨巍

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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