黑皮质素4受体激活的C-Raf/ERK/CREB通路在nesfatin-1保护黑质多巴胺能神经元中的作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81701377
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    沈晓丽
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H1901.衰老机制与调控
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Nesfatin-1 is a brain-gut peptide secreted by X/A like endocrine cells in the gastric glands, which could crosses the blood-brain barrier freely. Our previous study showed that nesfatin-1 protected dopaminergic neurons against MPTP induced neurotoxicity through the C-Raf/ERK-dependent anti-apoptotic pathway. But the receptor of nesfatin-1 on dopaminergic neurons in substantia nigra remains unknown. It has been reported that melanocortin 4 receptor（MC4R） is the possible receptor of nesfatin-1. In order to elucidate the receptor of nesfatin-1 on dopaminergic neurons and mechanisms underlying the protective effect, PD cell model and PD transgenic mice will be employed to observe the interaction between nesfaitn-1 and MC4R in substantia nigra, and the C-raf/ERK/CREB signaling pathway alteration induced by nesfatin-1. The alteration of the protective effect of nesfatin-1 on dopaminergic neurons will be further observed in MC4R or CREB silenced PD models to demonstrated that MC4R is the receptor of nesfatin-1 on dopaminergic neurons, and the protective effect of nesfatin-1 on dopaminergic neurons is mediated by C-Raf/ERK/CREB signaling pathway through MC4R.
Nesfatin-1是胃底X/A细胞分泌的一种能自由通过血脑屏障的脑肠肽。我们前期工作表明nesfatin-1通过激活C-Raf/ERK途径对MPTP制备的帕金森病（PD）小鼠发挥保护作用，但nesfatin-1在黑质多巴胺（DA）能神经元上的受体至今未见报道。有研究提示黑皮质素4受体（MC4R）可能是nesfatin-1受体之一。为深入阐明nesfatin-1神经保护作用机制，本研究拟首先在PD细胞模型和PD转基因小鼠黑质上观察nesfatin-1与MC4R的结合情况，及C-Raf/ERK/CREB通路的激活与nesfatin-1保护作用的相关性；慢病毒沉默MC4R和CREB后，再观察nesfatin-1保护作用的改变。本研究有望首次鉴定出DA能神经元上nesfatin-1的受体MC4R，并阐明MC4R激活的C-Raf/ERK/CREB通路在nesfaitn-1保护DA能神经元中的作用。

结项摘要

Nesfatin-1是2006年发现的一种含有82个氨基酸的脑肠肽，主要由胃底X/A样细胞分泌，对其生物学功能的研究尚处于起步阶段。Nesfatin-1可自由通过血脑屏障，为外周用药在中枢发挥作用提供了可能。本研究拟阐明nesfatin-1对中脑黑质多巴胺（DA）能神经元的保护作用、相关机制及nesfatin-1在黑质DA能神经元的受体是否为黑皮质素4受体（MC4R）。主要结果包括：①在1-甲基-4-苯基吡啶阳离子（MPP+）处理的MES23.5细胞上，预先应用C-Raf、ERK1/2抑制剂，转染cAMP反应元件结合蛋白（CREB）-shRNA慢病毒颗粒可消除nesfatin-1对MPP+诱导的MES23.5细胞活性下降、线粒体功能损伤、细胞凋亡的保护作用，提示nesfatin-1对MES23.5细胞的保护作用与C-Raf/ERK/CREB通路有关。免疫荧光双标记法检测到MES23.5细胞上黑皮质素4受体（MC4R）的表达，但蛋白免疫共沉淀法未能检测到nesfatin-1与MC4R的相互作用，提示nesfatin-1对MES23.5细胞的保护作用与MC4R无关。②侧脑室注射nesfatin-1进行干预，能够拮抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠黑质（SN）区多巴胺能神经元数目下降、小鼠纹状体区DA及其代谢产物含量下降，DA能神经末梢纤维数目的降低。虽然中脑黑质检测到MC4R的表达，但预先应用MC4R抑制剂不能消除nesfatin-1对黑质多巴胺能神经元的保护作用，提示nesfatin-1对中脑黑质多巴胺能神经元的保护作用与MC4R受体无关。③侧脑室注射anti-nesfatin-1抗体能够引起脑脊液nesfatin-1含量降低，造成中脑黑质致密带DA神经元数目减少，纹状体多巴胺及其代谢产物含量降低，凋亡相关蛋白表达上调，并引起脑源性神经营养因子（BDNF）含量代偿性升高，说明nesfatin-1在维持黑质纹状体系统正常生理功能中发挥重要作用。C57BL/6小鼠预先应用MC4R抑制剂不能引起黑质纹状体系统的损伤，进一步说明nesfatin-1维持黑质纹状体系统正常生理功能的作用和MC4R受体无关。以上结果证明脑肠肽nesfatin-1能够通过激活C-Raf/ERK/CREB通路对中脑黑质巴胺能细胞发挥保护作用，该作用与MC4R受体无关。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Positive association between soil arsenic concentration and mortality from alzheimer's disease in mainland China
中国大陆土壤砷浓度与阿尔茨海默病死亡率呈正相关
  • DOI：
    10.1016/j.jtemb.2020.126452
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF TRACE ELEMENTS IN MEDICINE AND BIOLOGY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Li, Xue-Lian;Zhan, Run-Qing;Shen, Xiao-Li
  • 通讯作者：
    Shen, Xiao-Li
Iron concentration does not differ in blood but tends to decrease in cerebrospinal fluid in Parkinson's disease
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  • DOI：
    10.3389/fnins.2019.00939
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Frontiers in Neuroscience
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Shen Xiaoli;Yang Huazhen;Zhang Dongfeng;Jiang Hong
  • 通讯作者：
    Jiang Hong

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    沈晓丽

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Nesfatin-1基于脑肠轴参与帕金森病发病的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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