变异型APL新再现性融合基因CPSF6-RARG致白血病机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870120
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    徐杨
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Atypical acute promyelocytic leukemia (APL) does not harbor PML-RARA fusion gene and the pathogenesis is unclear. By RNA sequencing we found a novel recurrent CPSF6-RARG fusion in 2 all-transretinoic acid (ATRA) resistant atypical APL patients. Interestingly, the patient also had RAS gene mutation. In previous study, we found that CPSF6-RARG fusion gene was able to produce homodimers and attenuate RARA/RXR transcriptional activity. However, ATRA could not induce the degradation of CPSF6-RARG fusion protein. Thus, we hypothesized that in addition to interference with the normal RARA/RXR function, RAS signaling pathway and CPSF6 might be involved in pathogenesis and drug resistance mechanisms of CPSF6-RARG fusion gene. We will further study the transcriptional inhibition complex formation ability and the effects on cell differentiation in CPSF6-RARG cell model, as well as the role of Ras signaling pathway. Moreover, we will construct the xenograft model and PDX model with NOG mice and explore the possible molecular pathogenesis and drug resistance mechanism. This project will provide theoretical and experimental basis for the pathogenesis and accurate diagnosis and treatment for atypical APL with CPSF6-RARG fusion gene.
变异型急性早幼粒细胞白血病(APL)因为不具有典型的PML-RARA融合基因，发病机制尚不明确。项目组前期通过RNA测序在2例全反式维甲酸（ATRA）耐药的变异型APL患者中，鉴定出一种再现性新融合基因CPSF6-RARG，并合并RAS基因突变。预实验结果提示CPSF6-RARG与经典PML-RARA类似，可形成同源二聚体抑制RARA/RXR转录，但其融合蛋白并不能完全被ATRA降解，因此我们推测除干扰RARA/RXR功能外，RAS信号通路和CPSF6基因也参与了CPSF6-RARG致病过程和耐药机制。本项目将在体外进一步研究CPSF6-RARG转录抑制复合体的形成能力，对ATRA诱导分化的影响，以及联合RAS通路致病机制，并通过异种小鼠移植和PDX模型在体内研究和验证其致病及耐药机制。本项目将为该类变异型APL的的发病机制及精准诊疗提供理论和实验基础。

结项摘要

变异型急性早幼粒细胞白血病（APL）患者临床表现与经典APL类似，但并不具有典型的PML-RARA融合基因，发病机制尚不明确，该类变异性APL患者对全反式维甲酸（ATRA）或砷剂诱导治疗反应较差，预后恶劣。项目组前期发现一种再现性新融合基因CPSF6-RARG，并合并RAS基因突变。本项目拟进一步总结分析变异型APL的临床和分子遗传学特征，利用体内外实验研究CPSF6-RARG融合基因的作用及机制，探讨其联合RAS突变的协同致病作用，并筛选可能的治疗药物。.本项目在实施期间，建立了国际最大队列的21例变异型APL队列，并从临床表型、转录组和基因突变层面解析了变异型APL区别于经典APL的临床和分子遗传学特征，聚焦变异型APL高频的CPSF6-RARG融合基因，分别在人脐带血干/祖细胞和融合基因条件性敲入小鼠中证明融合基因CPSF6-RARG具有促进髓系幼稚细胞扩增，抑制髓系成熟的作用，协同NRAS突变导致急性髓系白血病（AML）的发生；在分子层面上，明确CPSF6-RARG融合蛋白获得了增强的DNA结合能力，抑制髓系分化关键转录因子SPI1的转录，从而阻滞髓细胞的成熟。利用CPSF6-RARG协同NRAS突变的AML模型，发现去乙酰化酶抑制剂chidamide能有效延长白血病小鼠的生存，减轻白血病负荷，促进髓系细胞的分化，有望是此类患者治疗的候选药物，研究成果为变异型APL的精准诊疗提供了重要的理论指导。.本项目按时完成了原计划任务，在国际重要学术刊物上，发表论文18篇，申报发明专利2项，授权专利1项，培养研究生12名，相关成果获得2021年华夏医学科技三等奖和江苏省医学科技三等奖。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Recurrent Novel P2RY8/IGH Translocations in B-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma.
B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤中复发性新型 P2RY8/IGH 易位
  • DOI：
    10.3389/fonc.2022.896858
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN ONCOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Fang, Yanglan;Wang, Man;Hu, Shuhong;Wang, Tanzhen;Liu, Yujie;Xiao, Jinyan;Cai, Yiming;Wang, Ying;Qiu, Huiying;Tang, Xiaowen;Chen, Suning;Wu, Depei;Xu, Yang;Liu, Tianhui
  • 通讯作者：
    Liu, Tianhui
The role of EVI1 gene quantification in AML patients with 11q23/MLL rearrangement after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
EVI1基因定量在异基因造血干细胞移植后11q23/MLL重排的AML患者中的作用
  • DOI：
    10.1038/s41409-020-01048-1
  • 发表时间：
    2020-09-05
  • 期刊：
    BONE MARROW TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Jiang, Shuhui;Fan, Yi;Wu, Depei
  • 通讯作者：
    Wu, Depei
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation could improve survival for pure CBF-AML patients with minimal residual disease positive after the second consolidation
异基因造血干细胞移植可提高第二次巩固后微小残留病阳性的纯CBF-AML患者的生存率
  • DOI：
    10.1080/10428194.2020.1846736
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    Leukemia and Lymphoma
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Wang Tanzhen;Zhou Biqi;Zhang Jubin;Zhang Xinyue;Liu Tianhui;Qiu Huiying;Sun Aining;Chen Suning;Wu Depei;Xu Yang
  • 通讯作者：
    Xu Yang
Clinical Outcomes of B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Treated with Haploidentical Stem Cells Combined with Umbilical Cord Blood Transplantation
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Transplantation and Cellular Therapy
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Biqi Zhou;Mimi Xu;Shenqi Lu;Yujie Liu;Lijuan Qi;Tianhui Liu;Hong Tian;Jia Chen;Depei Wu;Yang Xu
  • 通讯作者：
    Yang Xu
Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Improved Survival for Adult Core Binding Factor Acute Myelogenous Leukemia Patients with Intermediate- and Adverse-Risk Genetics in the 2017 European LeukemiaNet
同种异体造血干细胞移植提高了 2017 年欧洲白血病网中具有中度和不良风险遗传学的成人核心结合因子急性髓性白血病患者的生存率
  • DOI：
    10.1016/j.jtct.2020.10.010
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    TRANSPLANTATION AND CELLULAR THERAPY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Wang Tanzhen;Chen Sifan;Chen Jia;Liu Tianhui;Zhang Tongtong;Qiu Huiying;Sun Aining;Chen Suning;Wu Depei;Xu Yang
  • 通讯作者：
    Xu Yang

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  • 作者：
    徐杨;王晓峰;何清漪
  • 通讯作者：
    何清漪

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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