基于Morphogen通路研究刺山柑总生物碱抗系统性硬皮病组织纤维化的作用机制

Systemic sclerosis (SSc) is regarded as a prototypical fibrotic disorder that affects the skin and many internal organ systems, including the lungs, the heart, and the gastrointestinal tract. Despite the high disease burden of SSc, potent anti-fibrotic therapy is not yet available in clinical routine. The morphogen pathways are a small set of evolutionarily conserved signaling pathways, including Wnt, Notch, and hedgehog. Growing evidence indicates that enhanced activation of Wnt, Notch, or hedgehog signaling is a driving force in a variety of fibrotic diseases. Total alkaloids of capparis spinosa is a kind of natural alkaloids from xinjiang characteristic advantage resources capparis spinosa with a potential protective effect against skin sclerosis in murine models and patients of SSc and its mechanism against SSc may be related to morphogen pathways according to our before research. Based on preliminary findings and the mechanisms of total alkaloids of capparis spinosa against SSc based on morphogen pathways will be investigated in this study. It will be established a theoretical basis for researching new drug from total alkaloids of capparis spinosa against SSc. This research will lay a certain foundation for drug discovery research on active ingredients from xinjiang property plant medicine.

系统性硬皮病（SSc）是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官纤维化、硬化为特征的结缔组织病。由于SSc患者病程长、病情相对较重、治疗困难，目前尚缺乏理想的治疗药物。Morphogen通路是一个进化上高度保守的信号通路，包括Wnt、Notch和hedgehog信号通路，在纤维化疾病中扮演了重要角色。刺山柑总生物碱是本课题组从新疆优势特色资源刺山柑中提取的一类天然生物碱类成分，对SSc模型小鼠及硬皮病患者均有良好治疗作用，其抗纤维化作用可能与Morphogen通路相关。本课题将基于Morphogen通路研究刺山柑总生物碱抗SSc组织纤维化的作用机制，为维吾尔药刺山柑治疗SSc创新药的研究提供理论指导，也为发掘利用这一传统的维吾尔道地药材奠定基础。

刺山柑（Capparis spinosa L.）系新疆道地药材之一，对系统性硬皮病（SSc）有很好的疗效。本课题组从刺山柑中提取了有效部位刺山柑总生物碱，拟用于治疗SSc。本项目采用博莱霉素诱导小鼠SSc模型，从SSc发病密切相关的Morphogen通路中的Notch和Wnt信号通路着手，研究刺山柑总生物碱对SSc皮肤纤维化的改善作用及作用机制。研究结果表明：刺山柑总生物碱可使SSc小鼠真皮鳞状上皮变薄，胶原纤维呈均质化、排列疏松，数量明显减少，皮脂腺增多，炎性细胞浸润减轻，减少SSc小鼠皮肤胶原沉积和α-SMA表达，表明刺山柑总生物碱可能通过抑制SSc纤维化形成过程中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，抑制胶原合成，改善SSc皮肤纤维化；刺山柑总生物碱可以明显减少SSc小鼠皮肤Notch通路相关因子Notch1、Notch2、NICD1、MAML1、Hes1、HeyL mRNA和蛋白表达，减少DLL1，DLL3和ADAM17含量，对SSc Notch通路的异常激活有一定抑制作用；同时刺山柑总生物碱治疗后可明显降低SSc小鼠Wnt通路相关因子Wnt1、Wnt2、Wnt3a、Wnt10b水平，升高DKK1、DKK2水平，降低β-Catenin mRNA和蛋白表达，提示刺山柑总生物碱可抑制Wnt受体与配体的相互作用，增加Wnt抑制剂DKK1、DKK2水平，对SSc Wnt/β-catenin信号通路的过度激活有一定抑制作用，但对SSc Wnt通路相关因子E-Cadherin、WISP1、SFRP1、WIF-1没有明显影响。在SSc小鼠给予γ-secretase抑制剂DAPT抑制NICD的释放后，可明显改善SSc小鼠皮肤纤维化，且刺山柑总生物碱可与DAPT产生协同作用，进一步证明刺山柑总生物碱对SSc皮肤纤维化的改善作用可能与抑制Notch通路相关。. 以上研究结果表明：刺山柑总生物碱对SSc皮肤纤维化有一定改善作用，其作用机制可能与抑制Morphogen通路中Notch和Wnt/β-catenin信号通路的过度激活有关，部分揭示了刺山柑总生物碱治疗SSc组织纤维化的作用机制，为刺山柑总生物碱的临床应用提供了实验室依据，也为刺山柑总生物碱开发成为新型抗SSc药物奠定了理论基础。项目较圆满完成了预期研究目标，获得了丰富的研究成果，于核心期刊发表论文7篇。

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