高盐-氢氧化铝复合佐剂诱导特异性细胞免疫反应的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31800773
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    27.0万
  • 负责人：
    罗敏
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    C0808.疫苗、抗体与免疫干预
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Aluminum hydroxide is the earliest adjuvant approved for clinical use and can significantly induce humoral immunity. Nevertheless, it needs to be used in combination with other adjuvants for the weak stimulation of cellular immune response. However, most novel adjuvants during the clinical trial have some disadvantages, such as high preparation cost, complex techniques/ingredients, and unclear safety. And multiple studies have shown that high salt has a regulatory effect on immune cells. Therefore in our previous study, we invented a high salt formulation of Al(OH)3 adjuvant (3.6% NaCl) significantly enhanced the antigen-specific cellular immune response, and this effect is attributed to the promotion of maturation and cross antigen presentation of DC by high salt. Based on the previous research, this project will continue to further study the molecular biology mechanism by which high salt activated DC, especially the effect of high salt on type I interferon, including the expression of IFNA, IFNB and interferon-stimulation related genes (ISGs) and the P38-ATF2 signaling pathway. Finally, we will validate the above mechanism study by using the IFNAR-/- mouse disease models (infectious diseases and tumors). This study will provide the new theoretical basis and research design for the development of clinical used novel immune adjuvants with low cost, simple preparation, and high safety.
氢氧化铝是最早被批准用于临床的佐剂，能显著诱导体液免疫，但不能激发特异性细胞免疫，需与其他佐剂联用。临床试验阶段的新型免疫佐剂如CpG、QS21等存在制备成本高、工艺繁琐、安全性低等缺点。多项研究表明高盐对免疫细胞有调节作用，申请人前期据此发明了一种能显著诱导特异性细胞免疫反应的新型高盐-氢氧化铝复合佐剂，初步机制研究表明高盐能促进树突状细胞（DC）的成熟和交叉抗原递呈。基于前期研究结果，本项目拟深入研究高盐活化DC引起特异性细胞免疫反应的相关分子机制，特别是高盐对I型干扰素的作用，包括对IFNA、IFNB和干扰素刺激相关基因（ISGs）的表达以及P38-ATF2信号通路的影响等，并利用干扰素受体（IFNAR）基因敲除小鼠在动物疾病模型（传染性疾病和肿瘤）中验证该作用机制。本研究将为临床上开发成本低廉、制备简便、安全性高的新一代免疫佐剂提供理论依据和新的研究思路。

结项摘要

项目背景：.氢氧化铝是最早被批准用于临床的佐剂，能显著诱导体液免疫，但不能激发特异性细胞免疫，需与其他佐剂联用。临床试验阶段的新型免疫佐剂如CpG、QS21等存在制备成本高、工艺繁琐、安全性低等缺点。多项研究表明高盐对免疫细胞有调节作用，申请人前期据此发明了一种能显著诱导特异性细胞免疫反应的新型高盐-氢氧化铝复合佐剂，初步机制研究表明高盐能促进树突状细胞（DC）的成熟和交叉抗原递呈。本项目将在前期研究基础上，深入研究高盐活化DCs引起特异性细胞免疫反应的有效因素及分子机制，并进一步体内验证。.主要研究内容：.1. 新型高盐-氢氧化铝-抗原疫苗复合物配比及制备工艺的优化。.2. 高盐佐剂活化DC诱导特异性细胞免疫反应的机制研究。.（1）高盐对DC中I型干扰素和ISGs表达的影响；.（2）高盐活化DC的有效因素研究；.（3）高盐诱导DC中I型干扰素表达的信号通路研究。.3. 新型高盐-氢氧化铝-抗原疫苗复合物对传染性疾病或者肿瘤的预防作用。.重要结果和关键数据.1. 优化后的疫苗复合物可以诱导更强的特异性细胞免疫。.2. 高盐可以在体外显著诱导IFNB1和ISGs的表达，而对IFNA无影响。高盐需要通过IFNb及其受体IFNAR1来诱导ISGs相关基因的表达。此外，高盐还能增强Poly(I:C)的诱导作用。 .3. 高盐中促进DC成熟和ISGs表达的有效因素是钠离子，而氯离子和单纯渗透压的升高都是非必需的。.4. P38-ATF2/AP1信号通路介导了高盐对DC中I型干扰素和ISGs的诱导。.5. 敲除IFNAR1可以阻断优化后高盐-氢氧化铝疫苗复合物的抗肿瘤效果。.6. 优化后的高盐-氢氧化铝复合佐剂显著增加免疫后血清中的抗RBD的总IgG和中和抗体。.科学意义.1. 具有重要科学研究意义，为临床上开发高效新型疫苗佐剂的研发提供有力的理论依据和新的研究思路与方向。.2. 具有良好的应用前景，全球疫苗市场还需要开发更加有效的针对新冠和肿瘤等相关疾病的疫苗产品。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Mesenchymal stem/stromal cells in cancer therapy.
间充质干细胞/基质细胞在癌症治疗中的应用
  • DOI：
    10.1186/s13045-021-01208-w
  • 发表时间：
    2021-11-17
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Lan T;Luo M;Wei X
  • 通讯作者：
    Wei X
A Guide to Nucleic Acid Vaccines in the Prevention and Treatment of Infectious Diseases and Cancers: From Basic Principles to Current Applications.
核酸疫苗预防和治疗传染病和癌症指南：从基本原理到当前应用
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.633776
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Qin F;Xia F;Chen H;Cui B;Feng Y;Zhang P;Chen J;Luo M
  • 通讯作者：
    Luo M
Thioridazine hydrochloride: an antipsychotic agent that inhibits tumor growth and lung metastasis in triple-negative breast cancer via inducing G0/G1 arrest and apoptosis
盐酸硫利达嗪：一种抗精神病药，通过诱导 G0/G1 阻滞和细胞凋亡来抑制三阴性乳腺癌的肿瘤生长和肺转移
  • DOI：
    10.1080/15384101.2020.1850969
  • 发表时间：
    2020-12-13
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Song, Yanlin;Li, Lu;Luo, Min
  • 通讯作者：
    Luo, Min
Heat stress activates YAP/TAZ to induce the heat shock transcriptome.
热应激激活YAP/TAZ诱导热休克转录组
  • DOI：
    10.1038/s41556-020-00602-9
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    Nature cell biology
  • 影响因子：
    21.3
  • 作者：
    Luo M;Meng Z;Moroishi T;Lin KC;Shen G;Mo F;Shao B;Wei X;Zhang P;Wei Y;Guan KL
  • 通讯作者：
    Guan KL

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    罗敏
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    2018
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  • 作者：
    肖扬;罗敏;马玲玲;张洋;徐殿斗;吴明红;徐刚
  • 通讯作者：
    徐刚

其他文献

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罗敏的其他基金

肿瘤微环境中CXCL13诱导调节性B细胞促进癌症转移的功能和机制研究
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    2022
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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