肿瘤细胞外泌体通过miR-195a-5p和Angptl2蛋白对肿瘤恶病质骨骼肌萎缩与脂肪脂解的诱导作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872496
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    章雄文
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    H1820.肿瘤综合治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Cancer cachexia is a major complication of various malignancies, accompanied with severe loss of skeletal muscle and adipose tissue. The research on the role of exosomes in muscle atrophy and lipolysis of cancer cachexia has attracted more and more interest of researchers. In our preliminary study, it was found that exosomes secreted by C26 cells (cachexia-inducing cell line) can induce muscle atrophy and lipolysis in vitro. Using proteomic analysis and transcriptomics analysis technologies, miR-195a-5p and Angptl2 were identified as possible active miRNA and protein in C26 exosomes, respectively. In the present project, based on our preliminary results, we will focus on studying the signal transduction of exosomes in cancer cachexia. Firstly, we would try to confirm the roles of C26 exosomes and its active components in inducing muscle atrophy and lipolysis using in vitro and in vivo cancer cachexia models. Secondly, the possible target genes of miR-195a-5p and possible down-stream signals of Angptl2 would be searched. Thirdly, we would try to reveal the effects of C26 exosomes in regulating miR-195a-5p-smad7/sirt1/Zfp423 and Angptl2-ROS signaling pathways which result in muscle atrophy and fat lipolysis. The aim of this project is to clarify the mechanisms of C26 exosomes in inducing cancer cachexia, and to explore new targets for the therapy of cancer cachexia.
肿瘤恶病质是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，以骨骼肌与脂肪组织的消耗最为明显。外泌体在肿瘤恶病质骨骼肌与脂肪组织消耗中的参与作用日益受到重视。我们前期研究发现，恶病质性C26肿瘤细胞分泌的外泌体能够诱导体外肌肉萎缩和脂肪脂解，应用蛋白质组学与转录组学分析发现，外泌体携带的miR-195a-5p与Angptl2蛋白可能是诱导肌萎缩与脂肪脂解的效应分子。本课题拟在前期工作的基础上，以外泌体介导的信号传导为主线：①从细胞和动物水平进一步确证C26外泌体及其效应分子诱导肿瘤恶病质骨骼肌与脂肪组织消耗的作用；②寻找miR-195a-5p的靶基因和Angptl2蛋白的下游信号；③明确C26外泌体通过miR-195a-5p-smad7/sirt1/Zfp423信号通路和Angptl2-ROS信号通路诱导肌萎缩与脂解的作用，揭示C26外泌体参与肿瘤恶病质病理发展的分子机制，拓展肿瘤恶病质治疗的新思路。

结项摘要

肿瘤恶病质是各种恶性肿瘤患者的主要并发症和主要致死因素之一，以骨骼肌与脂肪组织的消耗最为明显。肿瘤恶病质病理机制尚不够清楚，本项目对致恶病质C26结肠癌细胞分泌的外泌体及其活性miRNA和蛋白成分参与肿瘤恶病质肌萎缩与脂解的作用及其机制进行了深入的研究：①应用体外、体内肌萎缩与脂肪降解模型，明确了C26肿瘤细胞外泌体对骨骼肌与脂肪组织消耗的诱导作用；②采用蛋白质组学与转录组学分析，结合分子生物学与肿瘤恶病质细胞和动物模型，寻找并验证了C26 外泌体中调控肿瘤恶病质肌萎缩和脂肪降解的miRNA 与蛋白效应分子；③研究阐明了C26 外泌体中miR-195a-5p、miR-125b-1-3p调控肿瘤恶病质肌萎缩的分子作用机制，与靶向Bcl-2基因，激活凋亡信号通路诱导骨骼肌萎缩有关；④研究阐明了C26外泌体携带的GDF15蛋白调控肿瘤恶病质肌萎缩的分子作用机制，GDF15通过激活凋亡信号诱导骨骼肌萎缩。本项目的研究结果揭示了肿瘤外泌体及其活性成分介导的信号通路在肿瘤恶病质的发生发展中的参与机制和地位，增加了对肿瘤恶病质病理机制的了解，拓展肿瘤恶病质治疗的新思路，具有较高的科学意义和学术价值；针对肿瘤外泌体分泌、外泌体中活性成分miRNA和蛋白，开发抗肿瘤恶病质新药，具有较好的应用前景和实用价值。本项目取得的研究成果包括6篇SCI研究文章和1篇中文核心期刊综述，6篇SCI研究文章均发表在相应研究领域的权威杂志，5篇文章的影响因子均大于5分（其中3篇大于10分）；作为研究课题协助培养了3名博士研究生和3名硕士研究生。圆满完成了项目设定的研究计划和预期研究目标。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cancer-derived exosome miRNAs induce skeletal muscle wasting by Bcl-2-mediated apoptosis in colon cancer cachexia.
癌症来源的外泌体 miRNA 通过 Bcl-2 介导的结肠癌恶病质细胞凋亡诱导骨骼肌消耗
  • DOI：
    10.1016/j.omtn.2021.04.015
  • 发表时间：
    2021-06-04
  • 期刊：
    Molecular therapy. Nucleic acids
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Miao C;Zhang W;Feng L;Gu X;Shen Q;Lu S;Fan M;Li Y;Guo X;Ma Y;Liu X;Wang H;Zhang X
  • 通讯作者：
    Zhang X
Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome.
胆汁酸代谢失调与癌症恶病质相关：肝脏和肠道微生物组的作用
  • DOI：
    10.1002/jcsm.12798
  • 发表时间：
    2021-12
  • 期刊：
    Journal of cachexia, sarcopenia and muscle
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Feng L;Zhang W;Shen Q;Miao C;Chen L;Li Y;Gu X;Fan M;Ma Y;Wang H;Liu X;Zhang X
  • 通讯作者：
    Zhang X
GDF-15 in tumor-derived exosomes promotes muscle atrophy via Bcl-2/caspase-3 pathway.
肿瘤源性外泌体中的 GDF-15 通过 Bcl-2/caspase-3 途径促进肌肉萎缩
  • DOI：
    10.1038/s41420-022-00972-z
  • 发表时间：
    2022-04-04
  • 期刊：
    Cell death discovery
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Zhang W;Sun W;Gu X;Miao C;Feng L;Shen Q;Liu X;Zhang X
  • 通讯作者：
    Zhang X
外泌体调控肿瘤恶病质的研究进展
  • DOI：
    10.13376/j.cbls/2020144
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张万里;刘璇;章雄文
  • 通讯作者：
    章雄文
SiBaoChongCao exhibited anti-fatigue activities and ameliorated cancer cachexia in mice.
四宝虫草在小鼠体内表现出抗疲劳活性并改善癌症恶病质
  • DOI：
    10.1039/c9ra00718k
  • 发表时间：
    2019-05-29
  • 期刊：
    RSC advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
  • 通讯作者：

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其他文献

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章雄文的其他基金

ActRIIB小分子抑制剂和降解剂改善肿瘤恶病质肌萎缩的作用及机制研究
  • 批准号：
    82373317
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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