砷化物抗肝癌活性及其免疫靶向载体的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21201149
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    宋晓丽
  • 依托单位：
    扬州大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Arsenic trioxide (As2O3) is effective for hepatoma treatment.Trivalent monomethylated arsenicals (MMAIII) and dimethylated arsenicals(DMAIII) are the metabolites of As2O3 in the liver, both of which can cause direct damage of DNA and the damage is far greater than As2O3.Thus, MMAIII and DMAIII have potential anti-hepatoma activity.In addition, arsenicals have high toxicity and are accompanied by high side effects in clinical applications. Thus in this project, we will first compare the effects of the trivalent methylated arsenicals and As2O3 to human hepatoma cell SMMC-7721 to evaluate their anti-hepatoma activities.Then we will synthesize the Biocompatibility PEG-PLGA polymer as the carrier material and prepare the arsenicals (As2O3, MMAIII, DMAIII)-loaded PEG-PLGA stealth nanoparticles to reduce the side effects of the arsenicals.The influence factors for encapsulation efficiency, drug load and the release rate will be systematically studied to select the nanoparticals with good controlled release behavior. Following that we will connect the anti-hepatoma monoclonal antibody HAb18 to the surface of the nanoparticals to prepare the immune targeting arsenicals-loaded nanoparticals, of which the stealth features and the effects to hepatoma cell will be investigated.Finally we will build the SMMC-7721 mouse hepatoma model and the anti-hepatoma activity of the immune targeting arsenicals-loaded nanoparticals will be estimated with the model in vivo to evaluate the performance of the HAb18-PEG-PLGA carrier.These results will provide a theoretical basis and practical guidance for the arsenicals used in clinical treatment of hepatoma.
As2O3对肝癌有较好的治疗效果。三价单甲基及双甲基砷化物(MMAIII、DMAIII)是As2O3在肝脏中的代谢物，两者均能够引起DNA的直接损伤且损伤力远远大于As2O3,具有潜在的抗肝癌活性，此外砷化物毒性高，临床应用副作用较大。因此本项目将以人肝癌细胞SMMC-7721为细胞模型，系统研究比较As2O3、MMAIII、DMAIII的抗肝癌活性，并以生物相容性PEG-PLGA聚合物为载体材料制备载砷化物隐形纳米粒以降低其毒副作用；系统研究影响纳米粒包封率、载药量及控释速率的因素，筛选具有良好控释行为的载药粒子；通过纳米粒表面偶联抗肝癌单抗HAb18研制具有免疫靶向功能的砷化物纳米粒并研究其隐形功能及对肝癌细胞的作用；构建SMMC-7721小鼠肝癌模型并以此考察纳米粒靶向功能及抗肝癌活性以评价HAb18-PEG-PLGA载体的性能，为砷化物应用于肝癌的临床治疗提供理论基础和实践指导。

结项摘要

近年来As2O3对实体瘤，尤其对肝癌的良好作用受到了越来越多的关注。研究发现其在肝脏的代谢产物MMAIII、DMAIII 引起DNA的直接损伤力远高于As2O3，因此研究As2O3及其代谢产物的抗肝癌活性，有望发现更具抗肝癌活性的砷化物，并探讨As2O3良好抗肝癌作用的机理。由于砷化物半衰期短且毒副作用较高，因此设计一种具有缓释及靶向功能的载体，可为砷化物更好地应用于肝癌的临床治疗提供实践指导。基于此，本项目开展了系列研究工作，并取得了以下主要研究结果：.(一) 通过半胱氨酸还原法制备了MMAIII、DMAIII，以SMMC-7721比较了不同砷化物的细胞活性，结果表明MMAV、DMAIII 对SMMC-7721抑制效果同等实验条件下优于As2O3。其中DMAIII具有较强抗癌细胞作用，且对正常肝细胞几乎无损伤，说明DMAIII是更具抗肝癌活性的砷化物。. (二) 以PLGA为载体材料，采用双乳化溶剂挥发法，结合单因素实验和正交实验制备、优化载As2O3纳米粒。结果表明所制得的As2O3@PLGA NPs粒径为200.2±10.6nm，PDI为0.117±0.008，包封率达91.68±1.42%，且重复率高，表明成功制备了具有高包封率的As2O3@PLGA NPs。.(三)通过共价偶联法在As2O3@PLGA NPs表面修饰PEG及LA，制备了As2O3@PLGA-PEG NPs、As2O3@PLGA-PEG-LA NPs；以PEG和LA修饰壳聚糖制备其衍生物PLC，再采用双乳化溶剂法制备表面包裹PLC的As2O3@PLGA/PLC NPs。结果表明所制得纳米粒在200 nm左右，分散性良好，包封率均在90%以上，具有良好的控释能力、体外悬浮稳定性、血液相容性；纳米粒对SMMC-7721均具有明显的抑制作用，其中As2O3@PLGA/PLC NPs的抑制作用最强，其在一定程度上可以降低对正常肝细胞的损伤而提高对肝癌细胞的抑制，且无明显蛋白吸附。.(四) 以SMMC-7721构建鼠肝癌模型，评价As2O3@PLGA-PEG-LA NPs及As2O3@PLGA/PLC NPs的抗肝癌作用。实验结果表明两者对小鼠肝癌均有一定的治愈作用，且对正常肝组织的损坏程度要小于As2O3，说明具有一定的肿瘤靶向性，其中As2O3@PLGA/PLC NPs效果最优。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
The internalization of fluorescence-labeled PLA nanoparticles by macrophages
巨噬细胞对荧光标记的 PLA 纳米颗粒的内化
  • DOI：
    10.1016/j.ijpharm.2013.06.033
  • 发表时间：
    2013-09-10
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Li, Fengjuan;Zhu, Aiping;Wang, Juan
  • 通讯作者：
    Wang, Juan
Application of orthogonal experimental design in synthesis of mesoporous bioactive glass
正交实验设计在介孔生物活性玻璃合成中的应用
  • DOI：
    10.1016/j.micromeso.2013.10.007
  • 发表时间：
    2014-01-15
  • 期刊：
    MICROPOROUS AND MESOPOROUS MATERIALS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Ji, Lijun;Si, Yunfeng;Zhu, Aiping
  • 通讯作者：
    Zhu, Aiping
Preparation and characterization of biofunctionalized chitosan/Fe3O4 magnetic nanoparticles for application in liver magnetic resonance imaging
生物功能化壳聚糖/Fe3O4磁性纳米粒子的制备及表征用于肝脏磁共振成像
  • DOI：
    10.1016/j.jmmm.2015.04.017
  • 发表时间：
    2015-08-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF MAGNETISM AND MAGNETIC MATERIALS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Song, Xiaoli;Luo, Xiadan;Yan, Caifeng
  • 通讯作者：
    Yan, Caifeng
Preparation and Liver MRI of Fe3O4/N-(2-hydroxyl) propyl-3-trimethyl ammonium chitosan Contrast Agent
Fe3O4/N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳聚糖造影剂的制备及肝脏MRI
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Chinese Journal of Inorganic Chemistry
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    宋晓丽
  • 通讯作者：
    宋晓丽
Novel surfactant for preparation of poly(L-lactic acid) nanoparticles with controllable release profile and cytocompatibility for drug delivery
用于制备具有可控释放曲线和细胞相容性药物递送的聚（L-乳酸）纳米颗粒的新型表面活性剂
  • DOI：
    10.1016/j.colsurfb.2013.12.015
  • 发表时间：
    2014-03-01
  • 期刊：
    COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Li, Fengjuan;Zhu, Aiping;Ji, Lijun
  • 通讯作者：
    Ji, Lijun

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其他文献

机场净空区范围的确定及三维可视化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    武汉理工大学学报( 信息与管理工程版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    陆济湘;宋晓丽;李雪林
  • 通讯作者：
    李雪林
全风化砂岩动剪切模量影响因素试验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    青岛理工大学学报
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  • 作者：
    宋晓丽;张瑾;张鹏;凌贤长;李广胜;吕秋臻
  • 通讯作者：
    吕秋臻
含黏粒砂土动力特性试验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
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  • 作者：
    宋晓丽;张瑾;张鹏;凌贤长
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    凌贤长
基于GIS的地形要素插值验证及三维建模研究
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  • 发表时间：
    2019
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基于物联网情景的蔬菜质量安全社会化监管机制研究
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  • 发表时间：
    2017
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    --
  • 作者：
    张复宏;罗建强;柳平增;胡继连;宋晓丽
  • 通讯作者：
    宋晓丽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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