基于蛋白酶体为靶点的新型铜配体DiS衍生物库的筛选及其抗癌活性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20902054
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    翟淑梅
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

本项目在前期工作的基础上，以研发新型无毒性或低毒性的蛋白酶体抑制剂为目标，以人乳腺癌细胞为模型，筛选基于无毒性铜配体双硫仑(disulfiram,DiS)结构的化合物库，获得能与铜络合形成络合物并选择性抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性、诱导肿瘤细胞凋亡的活性化合物，运用细胞生物学及现代分子生物学的技术和方法研究化合物诱导细胞凋亡的分子机制。采用人乳腺癌裸鼠皮下瘤模型，研究优选出的活性化合物的体内防癌及抗癌活性，以期获得在肿瘤细胞中发挥作用的新型蛋白酶体抑制剂。本项目充分利用肿瘤组织和正常组织中铜积累/含量的显著差异，将抑制肿瘤血管生成和抑制蛋白酶体活性结合起来，为选择性靶向铜治疗乳腺癌开辟新途径。

结项摘要

泛素-蛋白酶体信号途径在肿瘤细胞的增值、凋亡、血管发生和肿瘤细胞耐药性中发挥重要作用。而且肿瘤细胞对泛素-蛋白酶体信号途径的依赖性更强。因此蛋白酶体抑制剂是一种新型的潜在抗癌药物。其中PS-341(Bortezomib, Velcade)作为一种有潜力的选择性肽硼酸蛋白酶体抑制剂，目前正被用于治疗恶性血液肿瘤和顽固性肿瘤并取得了较好的疗效，但PS-341仍有一定的毒副作用，因此研发新型无毒性或毒性明显降低的蛋白酶体抑制剂极为重要。. 本课题的创新点在于我们【1】首次利用正常组织与肿瘤组织中铜积累的差异作为一种治疗乳腺癌的策略；【2】首次合成并利用DiS衍生物化合物库寻找新型乳腺癌细胞凋亡诱导剂，并研究了其在乳腺癌细胞DCIS和MDA-MB-231中的抗癌活性，我们的结果显示分子结构多样性是抗癌药物研发的有利手段；【3】首次获得了不抑制ALDH活性的DiS衍生物，降低了DiS的毒副作用。【4】通过研究活性化合物的体内抗癌活性，获得了有临床使用价值的新型蛋白酶体抑制剂。.本项目利用肿瘤组织与正常组织中铜含量的差异作为防癌/抑癌手段，在蛋白酶体抑制剂及抗铜药物研发领域属于创新性强的工作。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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其他文献

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单一表面理化性质渐变的金纳米颗粒库对树突状细胞免疫功能的调节及机制研究
  • 批准号：
    21677090
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
    65.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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