非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗获得性耐药进化机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902329
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    马健力
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

EGFR-TKI resistance is an important problem to be solved in the field of non-small cell lung cancer. At present, it is mainly through the discovery of new drug-resistant mutations, and the drug resistance problem cannot be solved fundamentally. We found that drug-resistant cells that evolved from drug-tolerant cells retained epigenetic characteristics under drug tolerance, showed APOBEC characteristic mutation profiles, and increased expression of IFNα, dsDNA, and STING, suggesting that EGFR-TKI leads to tumors. Death releases dsDNA, activates the STING/TBK1/IRF3/IFN pathway to increase IFN, and IFN promotes increased APOBEC expression. This study will use drug-resistant cell lines, model animals, patient specimens, using biochemistry, molecular biology, molecular genetics and other methods to confirm the above assumptions at multiple levels. To elucidate the evolutionary mechanism of EGFR-TKI acquired resistance, explore the key role of APOBEC in the evolution of drug-tolerant cells into drug-resistant cells, identify and interfere with drug-tolerant cells that occur during EGFR-TKI treatment. This study will reveal the mechanism of EGFR-TKI acquired evolutionary resistance, provide a theoretical basis for clinical delay or prevent the occurrence of drug resistance and find a drug target.
EGFR-TKI耐药是非小细胞肺癌领域亟待解决的重要问题，目前主要通过发现新的耐药突变加以干预，不能从根本解决耐药问题。我们发现从药物耐受细胞进化而来的耐药细胞保留了药物耐受状态下的表观遗传特征，表现出APOBEC特征突变谱，同时IFNα、dsDNA和STING表达升高，推测EGFR-TKI导致肿瘤死亡释放dsDNA，激活STING/TBK1/IRF3/IFN通路使IFN升高，IFN促使APOBEC表达增加。本研究将应用耐药细胞系、模式动物、患者标本，采用生物化学、分子生物学、分子遗传学等多种方法，多水平证实上述假设。阐明EGFR-TKI获得性耐药的进化机制，探索APOBEC在药物耐受细胞进化为耐药细胞过程中的关键作用，鉴别EGFR-TKI治疗时出现的药物耐受细胞并加以干预。本研究将揭示EGFR-TKI获得性进化耐药的机制，为临床延缓或阻止耐药的发生提供理论基础和寻找药物作用靶点。

结项摘要

EGFR-TKI耐药是非小细胞肺癌领域亟待解决的重要问题，目前主要通过发现新的耐药突变加以干预，不能从根本解决耐药问题。本研究应用耐药细胞系、模式动物、患者标本，采用生物化学、分子生物学、分子遗传学等多种方法，从研究药物耐受细胞进化成为耐药细胞的过程，聚焦药物耐受状态表现出的APOBEC特征突变谱，IFNα、dsDNA和STING等关键分子和通路。阐明EGFR-TKI导致肿瘤死亡释放dsDNA，激活STING/TBK1/IRF3/IFN通路使IFN升高，IFN促使APOBEC表达增加促进耐药的机制。本研究有助于揭示EGFR-TKI获得性进化耐药的机制，为临床延缓或阻止耐药的发生提供理论基础和寻找药物作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Prognostic value of PD-L1 expression in resected lung adenocarcinoma and potential molecular mechanisms.
PD-L1表达在肺腺癌切除中的预后价值及潜在分子机制
  • DOI：
    10.7150/jca.26155
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Ma J;Chi D;Wang Y;Yan Y;Zhao S;Liu H;Jing J;Pu H;Zhang M
  • 通讯作者：
    Zhang M
Dynamic Biomarkers Indicate Immunological Benefits Provided by Ganoderma Spore Powder in Post-Operative Breast and Lung Cancer Patients: A Prospective Clinical Trial
动态生物标志物表明灵芝孢子粉对术后乳腺癌和肺癌患者具有免疫学益处：一项前瞻性临床试验
  • DOI：
    10.21203/rs.3.rs-47879/v1
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Randomized Controlled Trial
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    jianli Ma;yuwei deng;dabei Tang;qingyuan zhang
  • 通讯作者：
    qingyuan zhang
Sodium/glucose cotransporter 1-dependent metabolic alterations induce tamoxifen resistance in breast cancer by promoting macrophage M2 polarization.
钠/葡萄糖协同转运蛋白 1 依赖性代谢改变通过促进巨噬细胞 M2 极化诱导乳腺癌中他莫昔芬耐药
  • DOI：
    10.1038/s41419-021-03781-x
  • 发表时间：
    2021-05-18
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Niu X;Ma J;Li J;Gu Y;Yin L;Wang Y;Zhou X;Wang J;Ji H;Zhang Q
  • 通讯作者：
    Zhang Q
Long non-coding RNA ANRIL promotes chemoresistance in triple-negative breast cancer via enhancing aerobic glycolysis
长非编码RNA ANRIL通过增强有氧糖酵解促进三阴性乳腺癌的化疗耐药性
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2022.120810
  • 发表时间：
    2022-07-19
  • 期刊：
    LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Ma，Jianli;Zhao，Wenhui;Tang，Dabei
  • 通讯作者：
    Tang，Dabei
LncRNA HCP5 promotes malignant cell behaviors in esophageal squamous cell carcinoma via the PI3K/AKT/mTOR signaling
LncRNA HCP5通过PI3K/AKT/mTOR信号传导促进食管鳞状细胞癌的恶性细胞行为
  • DOI：
    10.1080/15384101.2021.1944512
  • 发表时间：
    2021-07-01
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Xu, Jianyu;Ma, Jianli;Hu, Songliu
  • 通讯作者：
    Hu, Songliu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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