基于液滴微流控系统高通量筛选共刺激受体OX40的激动剂抗体

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81872787
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Both antagonist antibody of checkpoint or agonist of costimulatory receptor can boost immune response of T cells in cancer immunotherapy. The early overseas clinical trial data of these agonists demonstrated potential anti-tumor activity, indicating agonist antibody of costimulatory receptor is worth more attention in China. However, it is difficult to discover agonist antibody using the conventional screening methods. To overcome this challenge, we will develop a high-throughput method for screening agonist antibody using droplet-based microfluidics. We will screen agonist antibody of costimulatory receptor OX40. The selected antibodies are subject to immunological pharmacology and structural biology studies and the relationship between affinity and efficacy of agonist antibody of costimulatory receptor is also to be studied. The innovative method can contribute to the more efficient development of agonist antibody candidates and lead to promising cancer immunotherapy.
肿瘤免疫疗法中,免疫检查点的拮抗剂抗体和共刺激受体的激动剂抗体均是增强肿瘤特异性T细胞反应的有效策略。共刺激受体的激动剂抗体在国外临床试验中已取得一些令人鼓舞的数据,这类药物的研发值得引起国内重视。激动剂抗体的筛选非常困难,限制了激动剂抗体药物的发展。针对这个问题,我们首先基于液滴微流控系统建立激动剂抗体的高通量筛选方法。接下来我们将应用该方法筛选共刺激受体OX40的激动剂抗体并进一步对候选抗体进行免疫药理学和结构生物学研究以阐明其药物作用机制。该项目也将首次研究共刺激受体激动剂抗体的亲和力和药效的关系。高效的共刺激受体激动剂抗体筛选方法将有助于国内外业界和学术界更高效地开发共刺激受体的激动剂抗体,为肿瘤免疫疗法提供更多的弹药。

结项摘要

制药界缺少直接基于活性而非单纯依靠结合力分离抗体的高通量方法。针对这个问题,我们开发了一种高效的基于液滴微流体系统的筛选平台,该平台结合了慢病毒转导系统和液滴微流控系统,能够对数百万抗体进行功能筛选。我们使用该平台快速的发现了具有强激活活性的OX40激动剂和CD40激动剂抗体。其中一个全人源OX40激动剂抗体在体外促进T细胞活化和增殖并在肿瘤小鼠模型中显示出相对国外同类抗体更有效的抗肿瘤活性。该抗体亲和力和效力之间的关系研究显示虽然激动剂抗体的亲和力成熟版本在体外显示出更强的对报告细胞的激活活性,但在小鼠模型中失去了肿瘤抑制活性。因此,在I期临床试验(NCT05229601)中,我们选择具有中等亲和力的OX40激动剂抗体对晚期实体瘤的成年患者进行评估。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
High-throughput reformatting of phage-displayed antibody fragments to IgGs by one-step emulsion PCR.
通过一步乳液 PCR 将噬菌体展示的抗体片段高通量重新格式化为 IgG。
  • DOI:
    10.1093/protein/gzz004
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Protein Engineering Design and Selection
  • 影响因子:
    2.4
  • 作者:
    Liu Yaohui;Gu Manping;Wu Yaxing;Wang Wei;Wang Ruikun;Du Mingjuan;Ma Peixiang;Zhou Xingdong;Wang Yuan;Cao Youjia;Zhang Hongkai
  • 通讯作者:
    Zhang Hongkai
High-throughput functional screening for next-generation cancer immunotherapy using droplet-based microfluidics
使用基于液滴的微流控技术对下一代癌症免疫疗法进行高通量功能筛选
  • DOI:
    10.1126/sciadv.abe3839
  • 发表时间:
    2021-06
  • 期刊:
    science advances
  • 影响因子:
    13.6
  • 作者:
    Wang Y;Jin R;Shen B;Li N;Zhou H;Wang W;Zhao Y;Huang M;Fang P;Wang S;Mary P;Wang R;Ma P;Li R;Tian Y;Cao Y;Li F;Schweizer L;Zhang H
  • 通讯作者:
    Zhang H
A general Fc engineering platform for the next generation of antibody therapeutics
用于下一代抗体疗法的通用 Fc 工程平台
  • DOI:
    10.7150/thno.51299
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Theranostics
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Chen D;Zhao Y;Li M;Shang H;Li N;Li F;Wang W;Wang Y;Jin R;Liu S;Li X;Gao S;Tian Y;Li R;Li H;Zhang Y;Du M;Cao Y;Zhang Y;Li X;Huang Y;Hu LA;Li F;Zhang H
  • 通讯作者:
    Zhang H

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张宏恺的其他基金

基于OX40激动剂抗体耐药机制的联合用药策略和双特异性抗体设计
  • 批准号:
    82373898
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
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  • 项目类别:
    面上项目
靶向离子通道的毒素多肽的发现和改造技术
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    81603010
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  • 项目类别:
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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