TP53 LOH及RB1基因在EGFR突变肺腺癌脑膜转移的发生机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802298
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    黎扬斯
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H1808.肿瘤微环境
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Leptomeningeal metastases (LM) are a devastating complication associated with poor survival of only 1-3months without any treatments and 3-11 months in those after active therapies, and optimal therapeutic approaches remain a big challenge, it is urgent to fully understand its mechanisms. In our previous studies, LM were much more frequent in NSCLC patients harboring EGFR mutations(9.4%).And further studies exploring the evolution of LM, we figured out that CSF could reveal the unique genetic profiles of LM, especially loss of heterozygosity (LOH) of TP53 and RB1 mutation; moreover, TP53 and RB1 could cause acquired resistance to EGFR-TKIs therapies, and activate in a series of pathways. However, it has not been reported that the role of TP53 LOH and RB1 mutations in LM. Based on the findings of our previous researches, this study plans to build up cell lines and animal models of LM, and perform NGS, IHC and FISH to explore the genetic profiles of EGFR, TP53 , RB1 and their downstream signaling pathways. Furthermore, the prognosis clinical model of LM will be established based on the results of NGS. We hope to fully explore and clarify the roles of TP53 and RB1 gene in LM, and find out the mechanisms of LM, and hope to provide important preclinical data for overcoming drug-resistance of LM.
肺癌脑膜转移的预后极恶劣，不经治疗的中位生存期仅1-3月，经治后中位生存期3-11月，治疗策略棘手，探索其发生机制迫在眉睫。我们前期研究发现脑膜转移更常见于EGFR突变肺腺癌患者（9.4%），进一步的探索脑膜转移的潜在演变过程，发现脑脊液可反映脑膜转移的独特基因谱，包括TP53 杂合性缺失（LOH）、RB1突变等；且TP53及RB1可引起肺腺癌靶向耐药及参与一系列细胞通路。TP53 LOH及RB1突变是否在脑膜转移中发挥关键作用，尚未报道。居于前期研究，本课题拟构建细胞株及动物模型，荧光显影技术评估脑膜转移模型成瘤情况，二代测序、IHC、FISH等技术探索EGFR、TP53、RB1基因的量化差异及下游信号通路的不同活化程度；并将综合二代测序结果建立脑膜转移的临床数据预后模型；探索及明确TP53及RB1基因在脑膜转移的发生与耐药机制，将为克服靶向耐药、临床研究提供实验室数据。

结项摘要

肺癌脑膜转移预后差且治疗棘手，探索其临床规律及机制具有重要意义。本项目按计划完成以下工作：（1）构建了基于脑脊液独特基因谱的非小细胞肺癌脑膜转移分子分型，有助于脑膜转移的更精准治疗，为后续临床研究的开展提供了思路；（2）构建了新的肺癌脑膜转移molGPA模型，助于细化脑膜转移的预后判断；（3）探索及明确奥希替尼治疗EGFR突变肺癌脑膜转移的优势人群及其耐药机制，进一步明确了脑脊液作为中枢转移液体活检的重要作用，对克服靶向耐药及延长患者生存具有重要意义；（4）总结了免疫检查点抑制剂在肺癌脑膜转移中的疗效，为肺癌脑膜转移的治疗提供了更多的选择。为探索脑膜转移发生发展机制，已按计划成功构建了脑膜转移小鼠模型及细胞株，计划申请专利，为中枢转移提供了良好的研究工具；已完成转录组测序，目前数据分析中。本项目整体进展良好，在克服肺癌脑膜转移的艰难历程上迈进一小步，课题成果脑脊液作为脑膜转移液体活检方式现已应用临床实践，有助于深入了解耐药机制，对日后科学地设计居于驱动基因的分子靶向治疗的临床研究提供了数据，对改善脑膜转移的预后起到重要的作用。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Association of Cerebrospinal Fluid Tumor DNA Genotyping With Survival Among Patients With Lung Adenocarcinoma and Central Nervous System Metastases
脑脊液肿瘤 DNA 基因分型与肺腺癌和中枢神经系统转移患者生存的关系
  • DOI：
    10.1001/jamanetworkopen.2020.9077
  • 发表时间：
    2020-08-04
  • 期刊：
    JAMA NETWORK OPEN
  • 影响因子：
    13.8
  • 作者：
    Li, Yang-Si;Zheng, Mei-Mei;Wu, Yi-Long
  • 通讯作者：
    Wu, Yi-Long
Original Research Clinical outcomes of non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal metastases after immune checkpoint inhibitor treatments
免疫检查点抑制剂治疗后软脑膜转移的非小细胞肺癌患者的临床结果
  • DOI：
    10.1016/j.ejca.2021.03.037
  • 发表时间：
    2021-04-18
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Zheng, Mei-Mei;Tu, Hai-Yan;Wu, Yi-Long
  • 通讯作者：
    Wu, Yi-Long
A molecular graded prognostic assessment (molGPA) model specific for estimating survival in lung cancer patients with leptomeningeal metastases
专门用于估计肺癌软脑膜转移患者生存率的分子分级预后评估 (molGPA) 模型
  • DOI：
    10.1016/j.lungcan.2019.03.015
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    LUNG CANCER
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Yin, Kai;Li, Yang-Si;Zhang, Xu-Chao
  • 通讯作者：
    Zhang, Xu-Chao
Genotyping of Cerebrospinal Fluid Associated With Osimertinib Response and Resistance for Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC
与 EGFR 突变 NSCLC 软脑膜转移的奥希替尼反应和耐药性相关的脑脊液基因分型
  • DOI：
    10.1016/j.jtho.2020.10.008
  • 发表时间：
    2021-01-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
  • 影响因子：
    20.4
  • 作者：
    Zheng, Mei-Mei;Li, Yang-Si;Wu, Yi-Long
  • 通讯作者：
    Wu, Yi-Long
Genetic Profiling of Cell-Free DNA From Pleural Effusion in Advanced Lung Cancer as a Surrogate for Tumor Tissue and Revealed Additional Clinical Actionable Targets
对晚期肺癌胸腔积液中的游离 DNA 作为肿瘤组织的替代物进行基因分析，并揭示了其他临床可行的靶点
  • DOI：
    10.1016/j.cllc.2021.09.002
  • 发表时间：
    2022-02-25
  • 期刊：
    CLINICAL LUNG CANCER
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Tu, Hai-Yan;Li, Yang-Si;Wu, Yi-Long
  • 通讯作者：
    Wu, Yi-Long

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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