L12与L10蛋白相互作用作为新型抗结核药物分子靶标的研究及其阻断剂的筛选

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001461
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    李妍
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H3506.抗感染药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

结核菌耐药成为当前结核病治疗中所面临的严重的问题，发现新的抗结核药物靶标以研发新型抗结核药物迫在眉捷。核糖体大亚基组成蛋白L12对转录的有效性和精确性是重要的，能够激发转录因子的GTP激酶活性。L12功能发挥依靠与L10相互作用锚定于大亚基，二者均为结核菌正常生长所必须，在结核杆菌内具有保守性且与人类基因同源性很低，而目前未有以其作为药物靶标的研究，因此二者的相互作用有可能作为新的药物靶标。在前期工作中已经在酵母双杂交系统上验证了L12和L10之间的相互作用，初步筛选得到8个具有抗结核活性的化合物。本研究拟进一步验证这些化合物对分枝杆菌L12和L10相互作用的阻断，从而证实L12和L10相互作用作为抗结核药物靶标的可行性；并经一步优化筛选方法，扩大筛选本所的微生物来源的化合物和粗提品库以期获得具有新型的具有抗结核活性的先导化合物，并促进L12和L10相互作用作为其他疾病药物筛选靶点的研究。

结项摘要

近年来结核病在全球范围内卷土重来，结核菌的耐药成为当前结核病治疗中面临的最严重问题。筛选、发现和验证抗结核药物的分子靶标，从靶标上实施突破，是获得新型高效低毒抗结核药物、解决结核病治疗特别是耐药结核病治疗问题的关键所在。本研究以结核分枝杆菌核糖体蛋白L12和L10的相互作用为靶标，通过酵母双杂交技术探索L12/L10相互作用作为抗结核药物筛选靶标的可行性以及发现新的抗结核药物。在为期三年的课题研究中，按照计划完成了计划书中的工作任务，构建了筛选L10/L12相互作用特异性阻断剂的酵母双杂交模型并且对筛选得到的阳性化合物T766和T054进行模型活性测定、体外L12与L10蛋白相互作用阻断活性的确定、虚拟对接以及对结核标准株活性的测定等工作，另外对T766和T054体外蛋白合成抑制、抗菌谱、杀菌和抑菌活性、结核杆菌临床分离株抑制活性等进行研究，建立相关测活方法，极大地完善了原计划中的工作内容，使得L12与L10相互作用作为抗结核药物筛选靶点的工作更为完整。筛选获得的阳性化合物能够阻断L12/L10相互作用，其抗菌活性在结核杆菌标准株、临床耐多药结核杆菌的杀菌实验中得到很好的确证。相关研究成果发表在2012年10月的美国科学院院刊PNAS（Lin et al. 2012 Proc Natl Acad Sci USA 109:17412-7）上。此外进一步扩大筛选得到多个阳性化合物，其中对二线抗结核抗生素capreomycin(卷曲霉素)进行深入机理研究，相关内容撰写成的文章已经被抗感染化疗权威杂志AAC接受。　阳性化合物342C7的相关研究内容发表于《中国医药生物技术》杂志（李妍，2014）。本研究首次证实L12/L10相互作用能够作为抗结核药物的筛选靶标，促进了核糖体作为抗菌药物筛选靶标的发展，并且是对酵母双杂交技术应用于药物筛选的一个拓展，为后续的抗结核药物研发提供了多个侯选化合物。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
核糖体蛋白L12-L10相互作用抑制剂的筛选
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国医药生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李妍;张雪莲;李永臻;李东升;游雪甫;司书毅
  • 通讯作者：
    司书毅

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其他文献

精子发生过程中翻译后修饰的蛋白质组学研究进展
  • DOI：
    10.13294/j.aps.2020.0007
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    生理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郭雪江
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空心光子晶体光纤中的气体动力学研究
  • DOI：
    10.1016/j.ijleo.2021.167797
  • 发表时间：
    2021-08
  • 期刊：
    Optik
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    李妍;吴舜
  • 通讯作者：
    吴舜
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李妍
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017-02
  • 期刊：
    METALLURGICAL AND MATERIALS TRANSACTIONS B
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李日;周黎明;王健;李妍
  • 通讯作者：
    李妍
家蝇几丁质酶MDCht2基因的序列分析、克隆与表达模式分析
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国病原生物学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    苏佩佩;赵欣宇;李妍;马慧玲;杨隆兵;刘鉴;付萍;国果
  • 通讯作者：
    国果

其他文献

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李妍的其他基金

以L12/L10相互作用为新型抗结核/肠杆菌药物靶标的确认与先导物发现研究
  • 批准号：
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  • 项目类别：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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