LncRNA-LATS2-AS通过miR-141和SMAD3激活Hippo-YAP1信号通路促进结直肠癌侵袭转移的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902498
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    孙敏
  • 依托单位：
    湖北医药学院
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

LncRNAs play an important role in invasion and metastasis of colorectal cancer, but the mechanism is unclear. Our previous multichip integration analysis showed that the lncRNA LATS2-AS/miR-141/YAP1 axis was enriched in the epithelial-mesenchymal transition (EMT) signaling pathway. Clinical sample analysis showed that it promoted invasion and metastasis and poor prognosis. Experiments confirmed that miR-141 targeting the Hippo-YAP pathway inhibited EMT. LATS2-AS could specifically bind SMAD3 protein, but its mechanism and function were still unclear. We speculate that LATS2-AS promotes EMT, invasion and metastasis of colorectal cancer by activating the miR-141-3p/Hippo-YAP and SMAD3/Hippo-YAP pathways. In order to testify this hypothesis, we aim in this project to verify the regulation mechanism of LATS2-AS targeting directly to miR-141 and ceRNA in vivo and in vitro and their roles in EMT, invasion and metastasis of colorectal cancer. We also aim to verify the specific binding of LATS2-AS and its role in regulating the phosphorylation of SMAD3 protein, which in turn activates YAP1 to promote EMT, invasion and metastasis of colorectal cancer. These studies may provide a new theoretical basis and identify novel intervention targets for the diagnosis and treatment of colorectal cancer metastasis.
LncRNAs在结直肠癌侵袭转移中发挥重要作用，但机制未明。我们前期多芯片整合分析发现lncRNA LATS2-AS/miR-141/YAP1轴富集于上皮间质转化(EMT)信号通路，临床样本分析显示其促进侵袭转移且预后不良，实验证实miR-141靶向Hippo-YAP通路抑制EMT，而且LATS2-AS可特异性结合SMAD3蛋白，但其内在机制和功能尚不明确。我们推测，LATS2-AS通过激活miR-141-3p/Hippo-YAP和SMAD3/Hippo-YAP通路促进结直肠癌EMT、侵袭转移。为了验证该假说，本项目拟验证LATS2-AS直接靶向miR-141和体内外ceRNA调控机制及其对结直肠癌EMT、侵袭转移的作用，验证LATS2-AS特异性结合并调控SMAD3蛋白磷酸化，激活YAP1促进结直肠癌EMT、侵袭转移的作用与机制，为结直肠癌转移的诊治提供新的理论基础和干预靶点。

结项摘要

转移是导致结直肠癌治疗失败的主要原因，上皮间质化（EMT）与恶性肿瘤侵袭转移密切相关。LncRNAs在结直肠癌侵袭转移中发挥重要作用。我们前期多芯片整合分析发现lncRNA LATS2-AS/miR-141/YAP1轴富集于上皮间质转化(EMT)信号通路，临床样本分析显示其促进侵袭转移且预后不良。为进一步明确其调控作用和机制， 本项目从大样本多中心的lncRNA、miRNA、mRNA芯片整合分析入手，以构建ceRNA网络为契机，利用TCGA结直肠癌数据库和本项目生物样本库系统分析LATS2-AS/miR-141-3p/YAP1与CTCs计数、EMT相关标记物的临床相关性、诊断意义和预后价值。同时，应用细胞和动物模型进一步探讨LATS2-AS/miR-141-3p/YAP1在结直肠癌EMT状态调控中的作用方式和调控分子机制，解析LATS2-AS/YAP1/SMAD3蛋白复合物参与Hippo-YAP通路的方式和作用靶点，并确认LATS2-AS和miR-141-3p在Hippo-YAP通路中的作用，对荷瘤动物侵袭转移能力的影响。多芯片整合分析临床样本提示LATS2-AS在判断CRC预后中有一定的临床价值，可以作为独立的预后因子。细胞学实验证实miR-141-3p靶向YAP1，抑制增殖、克隆、侵袭、迁移。且LATS2-AS靶向miR-141，LATS2-AS在结肠癌细胞中下调miR-141-3p表达。LATS2-AS与SMAD3蛋白结合成复合物。采用RIP实验和RNA pull down显示LATS2-AS与SMAD3蛋白结合成复合物有一定的特异性。YAP1可以与SMAD3结合，形成与LATS2-AS的启动子区结合并激活其转录，促进肠癌侵袭转移。本研究表明lncRNA LATS2-AS在肠癌EMT和侵袭转移的过程中，通过ceRNA机制，调控miR-141-3p/YAP1通路，上调YAP1表达，促进肠癌发生上皮间质化的状态转换。同时，它在细胞核内招募SMAD3蛋白，形成LATS2-AS/ YAP1/SMAD3蛋白复合物，激活YAP1活性，增强肿瘤细胞转移的能力，最终形成转移灶。证实LATS2-AS在裸鼠体内环境中也能影响结肠癌细胞的侵袭转移。本研究揭示了结直肠癌侵袭转移机制，为结直肠癌精准治疗提供理论基础和治疗策略,LATS2-AS、YAP1作为具有诊断和预后价值的分子标志物

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identifying Optimal Surgical Intervention-Based Chemotherapy for Gastric Cancer Patients With Liver Metastases.
确定针对肝转移胃癌患者的最佳手术干预化疗
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.675870
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Sun M;Ding H;Zhu Z;Wang S;Gu X;Xia L;Li T
  • 通讯作者：
    Li T
LncRNA NEAT1/miR-23b-3p/KLF3轴调控结直肠癌细胞的生物学功能研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    现代检验医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡道军;史文杰;孙敏
  • 通讯作者：
    孙敏
Integrated Analysis Identifies a Nine-microRNA Signature Biomarker for Diagnosis and Prognosis in Colorectal Cancer
综合分析确定了用于结直肠癌诊断和预后的九个 microRNA 特征生物标志物
  • DOI：
    10.3389/fgene.2020.00192
  • 发表时间：
    2020-03-20
  • 期刊：
    FRONTIERS IN GENETICS
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Di, Ziyang;Di, Maojun;Sun, Min
  • 通讯作者：
    Sun, Min
Clinicopathological Implication of Long Non-Coding RNAs SOX2 Overlapping Transcript and Its Potential Target Gene Network in Various Cancers
长非编码RNA SOX2重叠转录本及其潜在靶基因网络在多种癌症中的临床病理学意义
  • DOI：
    10.3389/fgene.2019.01375
  • 发表时间：
    2020-01-23
  • 期刊：
    FRONTIERS IN GENETICS
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li, Yishu;Du, Mengyu;Sun, Min
  • 通讯作者：
    Sun, Min
A nine-lncRNA signature predicts distant relapse-free survival of HER2-negative breast cancer patients receiving taxane and anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy
九个lncRNA特征可预测接受基于紫杉烷和蒽环类药物的新辅助化疗的HER2阴性乳腺癌患者的远处无复发生存期
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2020.114285
  • 发表时间：
    2021-06-04
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Sun, Min;Liu, Xiaoxiao;Li, Tian
  • 通讯作者：
    Li, Tian

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其他文献

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  • 通讯作者：
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  • 作者：
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    杨山

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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