芪参活血颗粒激活MasR/PI3K-Akt-mTOR抑制自噬改善脓毒症心肌损伤机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773931
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    王国兴
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H3209.中药心脑血管药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The mortality of myocardial injury induced by sepsis is high. Blood stasis syndrome is the key pathogenesis of myocardial injury in sepsis. We have found that Qishenhuoxue granule could reduce the expression of classical ACE-AngⅡ-AT1R axis of renin angiotensin system(RAS) , enhance the expression of new ACE2-Ang(1-7)-MasR axis and inhibit autophagy in heart. But the molecular mechanism after MasR of Qishenhuoxue granule which plays the role of promoting blood circulation for removing blood stasis is not clear. Recent studies discovered that the PI3K-Akt-mTOR pathway which inactivates autophagy is the downstream pathway of the ACE2 axis. By the methods of molecular biology, we will study that: (1) The activation of Qishenhuoxue granule to the MasR pathway by observing the effects of this recipe on the expression of MasR, PI3K, Akt, p-Akt, mTOR and p-mTOR in HL-1 cells or myocardial tissue of rats induced by lipopolysaccharide (LPS); (2) The regulatory sites of this recipe by observing the effects of drugs on myocardial autophagy and myocardial injury markers through inhibiting MasR, PI3K and mTOR in HL-1 cells and rats induced by lipopolysaccharide respectively. We elucidate the mechanism by which this recipe activates MasR/PI3K-Akt-mTOR pathway to inhibit myocardial autophagy and provide new targets for the treatment of myocardial injury in sepsis by promoting blood circulation for removing blood stasis.
脓毒症合并心肌损伤病死率极高，血瘀证是其关键病机。我们研究表明芪参活血颗粒通过下调促进“血瘀”形成的RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1R、上调改善“血瘀”的RAS新轴ACE2-Ang(1-7)-MasR及抑制心肌自噬改善脓毒症心肌损伤。但该方“活血化瘀”的MasR后分子机制尚不清楚。新近发现PI3K-Akt-mTOR为MasR下游通路，其激活抑制自噬。本课题应用分子生物学等方法研究：(1) 芪参活血颗粒对MasR后通路活化作用：该方对LPS处理的心肌细胞和大鼠MasR、PI3K、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR表达影响；(2)该方的调控位点：分别抑制LPS处理的心肌细胞和大鼠心肌MasR、PI3K、mTOR，观察该方对心肌自噬和心肌损伤的影响，阐明该方激活MasR/PI3K-Akt-mTOR通路抑制心肌自噬改善脓毒症心肌损伤的机制。为活血化瘀疗法治疗脓毒症心肌损伤提供新靶点。

结项摘要

脓毒症合并心肌损伤病死率高，血瘀证是其关键病机。我们既往的研究表明芪参活血颗粒通过下调促进“血瘀”形成的RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1R、上调改善“血瘀”的RAS新轴ACE2-Ang(1-7)-MasR、抑制心肌细胞自噬改善心肌损伤。新近研究表明PI3K-Akt-mTOR是MasR后通路，激活后可改善自噬。本课题通过细胞和体内实验阐述该药对MasR/PI3K-Akt-mTOR通路及自噬的影响，并探寻其作用靶点。本课题利用LPS处理H9C2心肌细胞复制脓毒症心肌损伤细胞模型；通过盲肠结扎穿孔法复制脓毒症大鼠模型。利用分子生物学技术，观察该药对MasR/PI3K-Akt-mTOR通路相关位点、自噬相关指标表达的影响，证实其通过激活该通路，抑制过度自噬，改善脓毒症心肌损伤；同时应用MasR抑制剂A779、PI3K抑制剂wortmannin、mTOR抑制剂雷帕霉素拮抗相应位点，确定该药的作用靶点。研究结论如下，细胞实验部分：①芪参活血颗粒含药血清可改善脓毒症心肌细胞存活率；②该药上调MasR/PI3K-AKT-mTOR通路相关位点mRNA和蛋白表达；③下调Beclin1、ATG-5mRNA和蛋白、LC3B蛋白的表达，抑制脓毒症心肌细胞过度自噬；④其保护作用可被MasR抑制剂A779所阻断；体内实验部分：①脓毒症可导致大鼠左室收缩功能下降，芪参活血颗粒干预治疗可改善；②该药能够降低心肌损伤标志物 cTnI、BNP，改善病理损伤，减少炎症因子IL-1β、TNF-a释放；③该药在体内通过激活MasR/PI3K-AKT-mTOR通路相关位点，减少自噬相关指标表达，其作用位点位于MasR。综上所述，芪参活血颗粒通过激活MasR/PI3K-Akt-mTOR通路，抑制心肌细胞过度自噬，改善脓毒症心肌损伤，MasR为其作用靶点。此研究将为该药在临床推广应用提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
血栓性血小板减少性紫癜患者死亡危险因素分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    临床和实验医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张潇然;刘博;王国兴
  • 通讯作者：
    王国兴
芪参活血颗粒在治疗脓毒症合并心肌损伤中的作用
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2020.01.007
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国医师杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    韩桢;王国兴
  • 通讯作者：
    王国兴
RDW、MPV联合炎症指标、PCT及APACHEII评分对急性胰腺炎病情的预测价值
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1671-4695.2019.18.012
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    临床和实验医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李丹;刘凤奎;王国兴
  • 通讯作者：
    王国兴
芪参活血颗粒含药血清通过抑制过度自噬改善脓毒症心肌细胞损伤
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn431274-20210421-00467
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国医师杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    唐欢;王铮;王国兴
  • 通讯作者：
    王国兴
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  • DOI：
    10.13935/j.cnki.sjzx.190214
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    世界中西医结合杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王艳;芦照清;陈誩;王国兴
  • 通讯作者：
    王国兴

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    王国兴
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    李华军

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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