H/ACA Box orphan snoRNA SNORA73 特异性调控髓性细胞分化 的分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31870818
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    王文涛
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    C0507.核酸生物化学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Acute Promyelocytic Leukemia is characterized by a specific t (15;17) chromosomal translocation, resulting in the fusion of the promyelocytic gene (PML) and the retinoic acid receptor alpha gene (RARA) into the oncoprotein PML-RARA, which represses promyelocytic to granulocytic differentiation. We previously found a box H/ACA orphan snoRNA, named as SNORA73 that interacted with PML-RARA. Further studies found that the snoRNA regulated the expression of oncoprotein PML-RARA and myeloid cell differentiation, suggesting that the ophan snoRNA may play an important role in myeloid leukemia. Based on these previous findings, the project proposed following studies: (1) the function of orphan snoRNA SNORA73 in myeloid leukemia; (2) the identification and validation of SNORA73 binding nonclassical ribonucleoproteins ; (3) regulatory mechanisms of the binding nonclassical proteins of SNORA73 in regulating myeloid cell differentiation. By revealing the function of orphan snoRNA SNORA73, the project would propose a new idea that orphan snoRNAs may be potential as a therapeutic target for leukemia.
急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞性白血病染色体易位的一类，由PML body组分PML与RARA 蛋白形成易位，产生原癌融合蛋白PML-RARA，导致分化受阻，引起细胞恶性增殖。我们前期研究APL相关的非编码RNA,发现与PML-RARA结合的非编码RNA分子中，丰度较高的是一个含有box H/ACA的orphan snoRNA SNORA73；初步细胞功能研究发现，该 snoRNA与PML-RARA 融合蛋白表达及髓性细胞分化有关，提示该snoRNA很可能在髓细胞性白血病中扮演重要角色。本项目在此基础上开展以下研究：（1）SNORA73在髓细胞性白血病中的功能；(2）SNORA73结合的非经典核糖核蛋白鉴定与功能；（3）SNORA73结合的非经典互作核糖核蛋白调控髓系细胞分化的机制；本项目的完成，不仅揭示orphan snoRNA新的功能，还可为白血病治疗提供新治疗靶标。

结项摘要

急性髓系细胞白血病是染色体易位导致的一类恶性疾病，是白血病中的高危病种，存活率低,寻找早期诊断与新的治疗方法对提高其存活率具有重要的意义。我们前期研究急性髓系细胞白血病相关的非编码RNA,发现一类与染色质结合的snoRNA，丰度较高的是一个含有box H/ACA的orphan snoRNA SNORA73；初步细胞功能研究发现，染色质结合的snoRNA与DNA损伤修复及髓性细胞分化相关，提示该类型snoRNA很可能在髓细胞性白血病中扮演重要角色。本项目在此基础上开展研究并得到了重要结果：（1）获得调控髓系细胞分化的染色质相关的snoRNA图谱；（2）阐明了SNORA73在AML中低表达并抑制DNA损伤修复及恶性髓系细胞分化功能；（3）解析SNORA73结合PARP1的互作结构域及其结合的非经典互作核糖核蛋白调控髓系细胞分化的机制；（4）解析LNC-SNO49AB通过促进RNA编辑酶ADAR1二聚化从而调控白血病进程。本项目的完成，不仅揭示orphan snoRNA新的功能，还可为白血病治疗提供新治疗靶标。本项目相关研究成果发表论文12篇，获得发明专利2项，对照项目合同书，本项目研究目标已达到，很好完成项目计划内容。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Chromatin-associated orphan snoRNA regulates DNA damage-mediated differentiation via a non-canonical complex
染色质相关孤儿 snoRNA 通过非典型复合物调节 DNA 损伤介导的分化
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2022.110421
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Cell Reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Cai Han;Lin-Yu Sun;Xue-Qun Luo;Qi Pan;Yu-Meng Sun;Zhan-Cheng Zeng;Tian-Qi Chen;Wei Huang;Ke Fang;Wen-Tao Wang;Yue-Qin Chen
  • 通讯作者：
    Yue-Qin Chen
Noncoding RNAs in cancer therapy resistance and targeted drug development
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  • DOI：
    10.1186/s13045-019-0748-z
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Wen-Tao;Han Cai;Sun Yu-Meng;Chen Tian-Qi;Chen Yue-Qin
  • 通讯作者：
    Chen Yue-Qin
Small nucleolar RNA is potential as a novel player in leukemogenesis and clinical application
小核仁 RNA 有潜力成为白血病发生和临床应用的新参与者
  • DOI：
    10.1097/bs9.0000000000000091
  • 发表时间：
    2021-10
  • 期刊：
    Blood Science
  • 影响因子：
    1
  • 作者：
    Lin LM;Pan Q;Sun YM;Wang WT
  • 通讯作者：
    Wang WT
Nuclear export of chimeric mRNAs depends on an lncRNA-triggered autoregulatory loop in blood malignancies
嵌合 mRNA 的核输出依赖于血液恶性肿瘤中 lncRNA 触发的自动调节环
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-02795-1
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Chen Zhen-Hua;Chen Tian-Qi;Zeng Zhan-Cheng;Wang Dan;Han Cai;Sun Yu-Meng;Huang Wei;Sun Lin-Yu;Fang Ke;Chen Yue-Qin;Luo Xue-Qun;Wang Wen-Tao
  • 通讯作者：
    Wang Wen-Tao
circRNA circAF4 functions as an oncogene to regulate MLL-AF4 fusion protein expression and inhibit MLL leukemia progression
circRNA circAF4 作为癌基因调节 MLL-AF4 融合蛋白表达并抑制 MLL 白血病进展
  • DOI：
    10.1186/s13045-019-0800-z
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Hematology & Oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Huang Wei;Fang Ke;Chen Tian-Qi;Zeng Zhan-Cheng;Sun Yu-Meng;Han Cai;Sun Lin-Yu;Chen Zhen-Hua;Yang Qian-Qian;Pan Qi;Luo Xue-Qun;Wang Wen-Tao;Chen Yue-Qin
  • 通讯作者：
    Chen Yue-Qin

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    汪国昭

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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