基于NKG2D受体调控AML患者耗竭性γδ T细胞功能逆转及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800143
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    金真伊
  • 依托单位：
    暨南大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

How to reivse the T cell immunodeficiency to improve prognosis of leukemia is worthy to further investigate. Our previous study identified clonally expanded γδ T cell clone in blood from acute myeloid leukemia (AML) patients, however, the expression level of immune activated receptor NKG2D decreased, moreover some of γδ T cell subfamilies with high immune inhibited receptor PD-1 were related to poor prognosis Therefore, we hypothesize that the immune inhibited receptors may play an important role in the functional deficiency and exhaustion of γδ T cell immune response in AML patients. In this study, we intend to analyze the relationship between the alternations of the immune inhibited receptors (CTLA-4, Tim-3, TIGIT, BTLA, et la.) that related to the different γδ T cell subfamilies and the degree of γδ T cell functional exhaustion, and characterize the exhausted γδ T cell which related to the prognosis. On the other hand, through regulating the expression of NKG2D in exhausted γδ T cell, we will analyze the phenotype and activation function of γδ T cell, including the possibility of functional reversion with anti-leukemia effects. Most importantly, we will investigate the molecular mechanism of the reversion effect by using the RNA-seq,. Together, the study is expected to provide a new immunotherapy strategy for AML patients.
克服白血病患者T细胞免疫功能缺陷而改善预后仍是关键问题。我们前期发现尽管急性髓性白血病(AML)病人存在白血病相关的γδ T细胞克隆，但免疫激活性受体NKG2D表达水平下降，而高表达免疫抑制性受体PD-1的γδ T细胞亚群影响患者预后。故推测这些免疫抑制性受体可能是介导AML中γδ T细胞免疫功能抑制及耗竭的重要原因之一。因此本课题拟综合分析AML患者体内γδ T细胞功能亚群相关免疫抑制性受体（CTLA-4，Tim-3，TIGIT，LAG-3和BTLA等）改变情况及其与γδ T细胞功能耗竭程度的关系，鉴定与预后相关的耗竭性γδ T细胞表型特征，分析调控耗竭性γδ T细胞中NKG2D的表达后，γδ T细胞表型和活化功能包括抗AML效应等逆转的可能性，通过转录组测序分析逆转效应的相关通路分子机制，为AML病人的γδ T细胞免疫治疗提供新策略。

结项摘要

急性髓系白血病（AML）患者体内存在着一定程度的T细胞免疫功能缺陷，而T细胞免疫抑制受体介导的T细胞功能耗竭是其重要原因之一，筛选耗竭性T细胞特有的表型，靶向相关通路，可能逆转耗竭性T细胞的功能缺陷。γδ T细胞表面共表达TCR γδ链及NK细胞的重要受体NK细胞受体成员2（NKG2D），因此兼具了T细胞和NK细胞的功能，我们前期研究发现AML患者γδ T细胞上NKG2D表达水平下降，免疫杀伤功能存在异常。本项目研究了不同状态下AML患者外周血总γδ T细胞及其调节性亚群免疫效应分子NKG2D和CD226，免疫抑制分子TIGIT表达及分布情况；进一步临床相关性分析发现，AML患者外周血γδ T细胞上NKG2D/TIGIT及CD226/TIGIT表达失衡，并随患者获得缓解后发生分布动态变化。高比例的NKG2D-TIGIT+ γδ T细胞亚群和NKG2D-Foxp3+ γδ T细胞亚群是AML患者预后不良的独立危险因素，提示不同γδ T细胞亚群可作为AML患者疗效及预后的参考指标；进一步免疫调控NKG2D及TIGIT信号通路，上调γδ T细胞中NKG2D分子或下调TIGIT分子表达，γδ T细胞的杀伤功能在一定程度上得到逆转，为AML新的细胞免疫治疗策略提供基础研究资料。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
PD-1 and TIGIT Are Highly Co-Expressed on CD8(+) T Cells in AML Patient Bone Marrow.
PD-1 和 TIGIT 在 AML 患者骨髓中的 CD8( ) T 细胞上高度共表达
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.686156
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Xu L;Liu L;Yao D;Zeng X;Zhang Y;Lai J;Zhong J;Zha X;Zheng R;Lu Y;Li M;Jin Z;Hebbar Subramanyam S;Chen S;Huang X;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Higher TIGIT+CD226- γδ T cells in Patients with Acute Myeloid Leukemia
急性髓系白血病患者的 TIGIT( )CD226(-) γ δ T 细胞水平较高
  • DOI：
    10.1080/08820139.2020.1806868
  • 发表时间：
    2020-08-22
  • 期刊：
    IMMUNOLOGICAL INVESTIGATIONS
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Jin, Zhenyi;Lan, Tianbi;Li, Yangqiu
  • 通讯作者：
    Li, Yangqiu

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其他文献

慢性粒细胞白血病患者外周血高表达CD266~+Foxp3~+γδ~+T细胞亚群
  • DOI：
    10.13431/j.cnki.immunol.j.20190008
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    丘丹;蓝天碧;郑嘉勉;金真伊;陈洁;陈少华;吴秀丽;李扬秋
  • 通讯作者：
    李扬秋
HLA-G1及Th17/Tregs轴相关免疫调节分子在B-ALL中的表达变化及其相关性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    山东医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王欣玉;胡峻岩;金真伊;陈少华;杨力建;卢育洪;吴秀丽;李扬秋
  • 通讯作者：
    李扬秋

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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