野生型核孔蛋白98(WTNup98)在Nup98融合基因阳性髓系肿瘤发生中的作用及机制探讨

Nucleoporin (Nup98) is the major structural component of Nuclear Pore Complex（NPC）， responsible for macromolecules transport across nuclear membrane. Up to now, more than 30 kinds of Nup98 fusion genes have been identified and were commonly seen among myeloid neoplasms with poor prognosis, such as acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myeloid leukemia in blast crisis, et al. It is generally thought that the fused Nup98 genes prompted leukemogenesis through transcription dysregulation. Our preliminary date and the latest international research suggested the wide type Nup98(WTNup98) has potential roles in maintaining chromosome stability and tumor suppression . We are planning to in vitro transfect Nup98 fusion genes and WTNUp98 siRNA in acute leukemia cell lines ，study on Nup98-HOXA9 or Nup98-JARID1A transgenic mice in vivo to demonstrate the existence and functioning of WTNup98. Besides, WTNup98 enhanced Nup98 fusion gene transcription by histone modification and involved in leukemogenesis by impairment of tumor suppression. Our project will be good for investigate the role of WTNup98 in Nup98 fusion gene positive neoplasms and underlying mechanism, provideng theoretical foundation for future therapy.

核孔蛋白98（Nup98）是核孔复合物主要结构蛋白,参与跨核膜内外大分子的转运。迄今已有30余种Nup98相关融合基因在髓系肿瘤中被发现。Nup98融合基因异常转录可促进这类肿瘤发生。我们前期工作和国外最新研究提示野生型Nup98(WTNup98)可能具有抑癌基因和维持染色体稳定性作用。我们拟利用体外研究Nup98融合基因转染和WTNup98RNA干扰白血病细胞，体内研究Nup98-HOXA9/Nup98-JARID1A转基因小鼠,应用共聚焦显微镜，免疫共沉降等方法证实Nup98融合基因阳性细胞中存在WTNup98,WTNup通过组蛋白修饰促进Nup98融合基因转录，其自身抑癌基因功能受阻参与肿瘤发生。本研究实施有助于阐明WTNup在Nup98融合基因阳性髓系肿瘤发生中的作用及机制，为治疗提供理论依据。

核孔蛋白 98(Nup98)是核孔复合物主要结构蛋白,参与跨核膜内外大分子的 转运。迄今已有30余种Nup98相关融合基因在髓系肿瘤中被发现。Nup98融合基因异常转录 可促进这类肿瘤发生。我们前期工作和国外最新研究提示野生型 Nup98(WTNup98)可能具有抑癌基因和维持染色体稳定性作用。我们通过较大规模临床研究证实了Nup98 融合基因的表达在AML中发生频率，对AML患者预后和生存影响，同不良预后基因相互作用。通过慢病毒感染和 WTNup98RNA干扰白血病细胞体外研究和Nup98-HOXA9转基因小鼠体内研究,通过共聚焦显微镜, 免疫共沉降等方法证实Nup98 融合基因阳性细胞中存在 WTNup98异常定位, Nup98融合基因通过组蛋白修饰促进Nup98融合基因转录,其自身抑癌基因功能受阻参与肿瘤发生，得到以下结论：1 Nup98阳性AML容易合并其他不良预后基因突变，预后差，常规化疗和强化疗后缓解率低，即使缓解容易复发，造血干细胞移植可能获益。2 首次在西部地区报道了Nup98-TOP1融合基因，并扩增出相应的克隆为后续研究奠定基础。3 发现了Nup98-HOXA9融合基因影响WTNup98的定位和功能，可能后RAE1通路的核物质转运有关。4 Nup98-HOXA9通过影响组蛋白修饰的（HDAC9,KDM2B等）通路参与Nup98-HOXA9阳性AML的发生发展。5 Nup98-HOXA9通过影响P53 signaling（TCF7L2等）通路参与Nup98-HOXA9阳性AML的发生发展。6 线粒体途径可能为成为治疗的一个靶点。本研究实施有助于阐明 WTNup 在 Nup98 融合基因阳性髓系肿瘤发生中的作用及机制,为治疗提供理论依据。

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