与生物膜的相互作用调控朊病毒错误折叠及毒性机制的分子模拟研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21103075
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    刘焕香
  • 依托单位：
    兰州大学
  • 学科分类：
    B0310.化学信息学与人工智能
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

缺乏分子水平致病机制的理解是抗击目前国际上流行且没有有效治疗方法的朊病毒病的瓶颈所在。本项目针对实验手段研究这一关键问题存在的困难和缺陷，拟采用具有明显优势的先进的分子模拟手段结合高速发展的计算加速技术，从一个全新的角度-与生物膜的相互作用对朊蛋白错误折叠及毒性产生的影响，研究朊病毒病的分子致病机制。通过长时间大规模的分子动力学模拟从分子水平深入探讨朊病毒蛋白在水中及膜中的错误折叠机制及聚集机理；分析家族型朊病毒病其特定氨基酸突变致病的根本原因；阐明错误折叠朊蛋白通过形成特异性的离子通道还是非特异性相互作用干扰生物膜的结构和功能；在此基础上揭示朊病毒病的致病物质及分子致病机理。朊病毒病致病物质的揭示及致病机理的深入理解，将不仅为寻找有效的治疗和预防朊病毒病的药物以及选择合理的治疗策略提供有价值的理论指导，对于理解、预防和抗击发病机理相似的其它神经退行性疾病也具有重要的理论和实际应用价值。

结项摘要

本项目针对朊病毒致病机制研究中存在的亟待解决的问题， 首先探讨了几个和家族性朊病毒病密切相关的突变T188K/R/A，D202N, E211Q和Q217R对朊蛋白结构的影响，研究结果表明188位置的三个突变对PrP的结构产生了多样性的影响，而H3上的三个突变（D202N, E211Q和Q217R）对结构仅产生了轻微的影响，而突变使得蛋白表面的静电势发生很大的改变，这表明不同位置的突变具有不同的致病机制。通过朊蛋白易发生错误折叠域PrP106-126以及回文序列PrP113-120在水和膜环境中的折叠过程模拟，我们发现PrP106-126在水中和膜中具有完全不同的构象空间，膜环境明显地改变了PrP106-126的结构，PrP106-126在膜内更容易获得螺旋结构。基于获得的朊蛋白错误折叠的单体构象模拟了朊蛋白错误折叠域在水中和生物膜中的聚集机理，揭示了决定其聚集过程的核心作用力；为了探讨低聚体对膜的干扰，我们通过hIAPP五聚体和混合膜相互作用的分子动力学模拟，发现低聚体确实会导致膜稳定性降低，膜表面变得不平整，对膜产生破坏作用。结合前面在隐式膜中折叠和聚集过程的模拟，可以得出结论，生物膜诱导朊蛋白发生聚集其根本的原因可能是首先由于膜表面和蛋白的相互作用可能加速蛋白的聚集，进而形成对生物膜有破坏作用的低聚体，产生细胞毒性。. 项目经过三年的研究工作，已顺利完成项目的计划内容，从分子水平上逐步阐释了朊病毒病可能的发病机制, 得到的结果将为寻找合理有效的抗击朊病毒的药物以及选择合理的治疗策略提供有价值的理论指导， 同时也为理解、预防、抗击致病机理相似的其他神经退行性疾病提供重要的理论和实际应用价值。结合该项目的完成，发表SCI 论文8篇，分别发表在相关领域的权威期刊如BBA-General Subjects, Journal of Structural Biology, PLoS One等上。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Influence of the pathogenic mutations T188K/R/A on the structural stability and misfolding of human prion protein: Insight from molecular dynamics simulations
致病性突变 T188K/R/A 对人类朊病毒蛋白结构稳定性和错误折叠的影响：来自分子动力学模拟的见解。
  • DOI：
    10.1016/j.bbagen.2011.11.013
  • 发表时间：
    2012-02-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Guo, Jingjing;Ning, Lulu;Yao, Xiaojun
  • 通讯作者：
    Yao, Xiaojun
Exploring the Influence of Carbon Nanoparticles on the Formation of beta-Sheet-Rich Oligomers of IAPP(22-28) Peptide by Molecular Dynamics Simulation
通过分子动力学模拟探讨碳纳米粒子对IAPP(22-28)肽富含β-折叠寡聚物形成的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Jingjing Guo;Jiazhong Li;Yan Zhang;Xiaojie Jin;Huanxiang Liu;Xiaojun Yao
  • 通讯作者：
    Xiaojun Yao
Exploring the influence of EGCG on the β-sheet-rich oligomers of human islet amyloid polypeptide (hIAPP1-37) and identifying its possible binding sites from molecular dynamics simulation.
探索 EGCG 对人胰岛淀粉样多肽 (hIAPP(1-37)) 富含 β-折叠寡聚物的影响并通过分子动力学模拟鉴定其可能的结合位点
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0094796
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang Q;Guo J;Jiao P;Liu H;Yao X
  • 通讯作者：
    Yao X
Structural diversity and initial oligomerization of PrP106-126 studied by replica-exchange and conventional molecular dynamics simulations.
通过复制交换和传统分子动力学模拟研究 PrP106-126 的结构多样性和初始寡聚化。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0087266
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ning L;Guo J;Bai Q;Jin N;Liu H;Yao X
  • 通讯作者：
    Yao X
Exploring structural and thermodynamic stabilities of human prion protein pathogenic mutants D202N, E211Q and Q217R
探索人朊病毒蛋白致病突变体 D202N、E211Q 和 Q217R 的结构和热力学稳定性。
  • DOI：
    10.1016/j.jsb.2012.03.009
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Guo, Jingjing;Ren, Hui;Yao, Xiaojun
  • 通讯作者：
    Yao, Xiaojun

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刘焕香的其他基金

Tau蛋白翻译后修饰对其错误折叠和聚集行为影响的分子模拟和实验研究
  • 批准号：
    21973035
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    66 万元
  • 项目类别：
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基于prion构象转变的分子机理设计和发现调控朊蛋白错误折叠和聚集的小分子和肽类抑制剂
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    2016
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    65.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
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  • 资助金额：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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