mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究

L-dopa-induced dyskinesia (LID), the most common complication of parkinson's disease (PD) treated with L-dopa, limits the use of L-dopa as an anti-Parkinsonian therapy. It is of great value to clarify the pathogenesis of LID and to interfere with it. Inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling prevented the development of dyskinesia without affecting the therapeutic efficacy of L-DOPA, but the mechanism remain elusive. The changes of corticostriatal synaptic plasticity was suggested the vital mechanism of LID; mTOR signaling regulates the synaptic plasticity through controlling initiation of translation machinery of protein. So we presumed that mTOR signaling maintain the "pathological" long-term potentiation (LTP) of corticostriatal synapse through regulating its constuction and functions, and so involve in the pathogenesis of LID. This study was designed to explore the effects of activation or inhibition of mTOR signaling on the expression levels and phosphorylation levels of subtypes of NMDA receptor and AMPA receptor, CaMKⅡ, PSD-95 and SAP-97 from both synaptic configuration and function respects, and LTP and long-term depression(LTD) of corticostriatal synapse , utilizing the transmission electron microscope and electrophysiological technique together with molecular biological techniques, immunoelectron microscopy, immunohistochemistry method, and ethology menthod, and thus to provide theoretical bases for researching and developmenting new drugs treating LID.

左旋多巴诱发异动症（LID） 是左旋多巴治疗帕金森病(PD)时常见的并发症，给PD治疗带来极大的障碍，因此阐明LID的发生机制并对其进行有效干预对治疗PD有重要意义。抑制mTOR信号能明显减轻LID而不影响左旋多巴对PD的治疗作用，但其机制不清楚。皮质纹状体突触可塑性改变是LID发病的重要机制，而mTOR通过调控蛋白质起始翻译机制参与了突触可塑性的调控，因此我们推测：mTOR信号通过对突触结构及功能的改变维持皮质纹状体突触"病理性"LTP，参与LID发病。本课题采用电生理技术结合分子生物学、免疫电镜、免疫组织化学及行为学等技术，分别从突触的结构和功能两个方面探讨mTOR信号的激活和抑制对NMDA受体及AMPA受体亚单位、CaMKⅡ、PSD-95、SAP-97等表达水平、磷酸化水平以及皮质纹状体突触LTP和长时程抑制(LTD)的影响，为研发LID治疗新药提供理论依据。

左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物，而左旋多巴诱发异动症（LID） 是左旋多巴治疗帕金森病(PD)时常见的并发症，给PD 治疗带来极大的障碍，因此阐明LID 的发生机制并对其进行有效干预对治疗PD 有重要意义。有研究表明抑制mTOR通路能减轻LID的症状，然其机制尚不清楚。本项目采用电生理技术结合分子生物学、免疫组织化学、免疫电镜及行为学方法，分别从突触的结构和功能两个方面探讨mTOR 信号的激活和抑制对NMDA 受体及AMPA 受体亚单位、CaMKⅡ、PSD-95、SAP-97 等表达水平、磷酸化水平以及皮质纹状体突触LTP 和长时程抑制(LTD)的影响。我们的研究发现，在左旋多巴诱发LID时，mTOR 信号通路被激活（S6K和4EBP1的磷酸化水平升高），导致NMDA受体NR2A、NR2B等亚单位磷酸化水平增高，突出结构的PSD-95、Cx36的磷酸化水平升高，透射电镜的结果显示突出密度增高等形态学改变；电生理的结果显示出现LTP的病理性增强现象；而给予蕾帕霉素抑制mTOR 信号通路后，上述变化被逆转，相应分子磷酸化水平下降，突触致密区密度和形态的改变，LTP的病理性增强现象得到逆转，行为学评分得到显著改善。我们的研究结果表明，mTOR通路信号通路的异常激活是LID发生的重要环节，抑制mTOR通路通路的激活可作为治疗LID的靶点，为此类药物的开发提供了重要的依据。

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