警报素（alarmin）HMGN1作为DNA疫苗佐剂的应用基础研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901376
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    魏枫
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    C0804.自身免疫与免疫耐受
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

警报素（alarmins）是近年来提出的一类具有树突状细胞募集和活化双重作用的内源因子。Alarmins可以通过促进抗原的摄取、处理和呈递来增强对抗原特异性免疫反应的诱导，从而在对获得性免疫进行预警的过程中起到关键作用。该概念提出后，得到了越来越多的研究者的支持。现已鉴定出多种alarmins，且最新的研究提示由于alarmins能够增强抗原特异性的免疫反应，因此是肿瘤疫苗佐剂的理想的候选者。本课题组刚刚鉴定出一个新的alarmin- - HMGN1，并发现HMGN1是已知最强的刺激Th1类免疫反应的alarmin。本课题中我们拟在前期工作的基础上进一步深入研究HMGN1活化DCs所涉及的受体和相关信号通路，并通过构建编码可分泌的HMGN1-TAA融合蛋白的基因，经体内外实验考察相应的融合蛋白诱发抗肿瘤免疫的能力，检验HMGN1作为肿瘤疫苗佐剂的可能性及应用价值。

结项摘要

警报素（alarmins）指一类具有树突状细胞募集和活化双重作用的内源因子，它们可以通过促进抗原的摄取、处理和呈递来增强对抗原特异性免疫反应的诱导，从而在对获得性免疫进行预警的过程中起到关键作用。高迁移率族核小体结合蛋白1（HMGN1）是我们发现的新的警报素，而且还是已知最强的刺激Th1类免疫反应的警报素。体内实验显示，与野生型小鼠相比，过表达OVA的鼠胸腺瘤E.G7-OVA在Hmgn1-/-小鼠体内生长更为迅速，而且其脾中OVA特异性的CD8+细胞更少；另一方面，与未转染或转染空载体的E.G7-OVA细胞相比，分泌型表达HMGN1的E.G7-OVA细胞在小鼠体内成瘤率较低，生长较为缓慢。根据标书要求，我们成功构建了所有DNA疫苗及其相应对照，并完成了动物实验的预实验。根据预实验的结果，选定携带Sig-HMGN1-gp100融合基因的载体作为肿瘤DNA疫苗，与相应的对照疫苗（空载体、携带Sig-HMGN1或Sig-gp100基因的载体）一起，通过基因枪进行活体转染，按照标书的研究方案进行小鼠体内实验，并对结果进行了多次重复验证。体内实验的结果表明，携带Sig-HMGN1-gp100融合基因的肿瘤DNA疫苗可以有效抑制小鼠体内gp100阳性的B16F1黑色素瘤的生长。有趣的是，实验结果同时表明只进行两次免疫接种即可达到与6次免疫接种相同的效果。进一步的分析表明，经该疫苗免疫的小鼠的引流淋巴结内CD4+、CD8+细胞数量无显著变化，但其中CD3+CD8+IFNγ+细胞比例显著增高，同时CD3+CD8+IL-13+细胞比例降低，提示以HMGN1为佐剂的肿瘤疫苗可以通过提高Tc1细胞的比例发挥抗肿瘤作用。本课题首次证明警报素可以作为肿瘤疫苗佐剂诱导肿瘤特异性免疫反应，进一步验证了和丰富了警报素理论，深化了对警报素在获得性免疫的诱导过程中所起关键性作用的认识，揭示了警报素在肿瘤生物治疗领域广阔的应用前景。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
High-mobility group nucleosome-binding protein 1 acts as an alarmin and is critical for lipopolysaccharide-induced immune responses.
高迁移率基团核小体结合蛋白 1 充当警报素，对于脂多糖诱导的免疫反应至关重要。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Experimental Medicine
  • 影响因子：
    15.3
  • 作者：
    Yang; De;Furusawa; T;Bustin; M;Oppenheim; Joost J.;Postnikov YV;Li; Yana;Tewary; Poonam;de la Rosa; G;Wei; Feng;Klinman; D;Gioannini; T;Weiss; JP
  • 通讯作者：
    JP

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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