热休克蛋白Hsp27应答促进肠病毒71型感染的机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81471964
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    72.0万
  • 负责人：
    何明亮
  • 依托单位：
    香港城市大学深圳研究院
  • 学科分类：
    H2102.消化道病毒、小RNA病毒与感染
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

EV71 have infected over a million children and have caused hundreds to thousands deaths in China annually. Our knowledge on how the host responses to take effects on EV71 infection is very limited. We has investigated the global host protein profiles upon EV71 infection by proteomics studies. We have shown that Hsp27 is one of the most elevated proteins which respond to EV71 infection in RD cells. This founding was further validated by quantitative RT-PCR and western blot assays. Furthermore, we have found that p38 MAPK signaling plays an important role in Hsp27 phosphoryolation that further promoting viral infection. In this study, we will examine how p38 MAPK signaling on Hsp27 phosphorylation and its effects on virus infections. We will silence p38α and p38β and generate phosphorylation-deficients and oligomerization-deficient Hsp27 mutants, and demonstrate how they affect EV71 infections. Our study will provide a new insight into the viral strategies used to facilitate its life cycle in the host cells and lay a solid foundation for identifying host-based target for designing antiviral drugs against EV71.
EV71感染引起手足口病及脑膜炎等疾病，致死致残率较高，目前尚缺乏有效的治疗药物。以病毒蛋白为靶点的抗病毒药物易产生耐药性，而寻找抗病毒药物的宿主靶点是目前研究的新途径。我们前期的比较蛋白组学研究结果发现，宿主蛋白Hsp27在EV71感染时显著上升，而敲落Hsp27则明显抑制EV71的增殖。进一步的研究发现， MAPK信号通路在Hsp27的磷酸化及EV71增殖过程中发挥重要作用。在此基础上，我们拟构建携带Hsp27（野生/突变）基因的慢病毒载体, 结合EV71的假病毒体系，深入研究Hsp27在EV71生命周期中每个阶段的作用。 同时采用RNAi，Western blot等方法，研究p38-MAPK信号通路对Hsp27的影响， 以及MAPK和HSP27抑制剂在抗病毒中的作用。该研究成果将揭示EV71病毒与宿主蛋白Hsp27相互作用的分子机制，以及HSP27能否作为抗病毒靶点提供理论依据。

结项摘要

本课题研究了小热休克蛋白Hsp27如何参与调节肠道病毒A71型（更名为EV-A71）复制的分子机理。首先，我们通过双向凝胶电泳的蛋白质组学技术分析EV-A71感染前后的宿主蛋白的变化，结合应用生物信息学、蛋白质生物化学、细胞生物学等技术与方法，检测EV-A71感染前后蛋白表达变化。经过质谱分析确定24个蛋白，通过定量RT-PCR及蛋白印迹的方法证实了EV-A71感染促进Hsp27表达及磷酸化。通过siRNA敲落或CRISPR/Cas9敲除Hsp27，发现失去Hsp27后显著抑制病毒复制。我们发现p38/MAPK抑制剂SB203580抑制Hsp27的磷酸化，从而抑制EV-A71的复制。用siRNA敲落p38a或p38b，可在不同程度抑制Hsp27的磷酸化。 进一步研究证实Hsp27通过两种机制来影响病毒IRES活性，从而参与病毒复制调节。Hsp27促进病毒蛋白酶2A介导的eIF4G的切割；敲除Hsp27抑制hnRNP A1从细胞核向细胞质的易位,从而抑制hnRNP A1与IRES的结合。更重要的是，Hsp27的解离剂TDP显著的减缓了细胞病变效应并抑制EV71病毒复制。本研究揭示了Hsp27在EV71感染复制中的重要作用，为EV71感染的治疗提供了一个新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Oblongifolin M, an active compound isolated from a Chinese medical herb Garcinia oblongifolia, potently inhibits enterovirus 71 reproduction through downregulation of ERp57.
Oblongifolin M 是一种从中药藤黄果中分离出来的活性化合物，通过下调 ERp57 有效抑制肠道病毒 71 的繁殖
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.7122
  • 发表时间：
    2016-02-23
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang M;Dong Q;Wang H;He Y;Chen Y;Zhang H;Wu R;Chen X;Zhou B;He J;Kung HF;Huang C;Wei Y;Huang JD;Xu H;He ML
  • 通讯作者：
    He ML
Hsc70 regulates the IRES activity and serves as an antiviral target of enterovirus A71 infection
Hsc70 调节 IRES 活性并作为肠道病毒 A71 感染的抗病毒靶点
  • DOI：
    10.1016/j.antiviral.2017.11.020
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    ANTIVIRAL RESEARCH
  • 影响因子：
    7.6
  • 作者：
    Dong, Qi;Men, Ruotin;He, Ming-Liang
  • 通讯作者：
    He, Ming-Liang
Genetic evolution of Human Enterovirus A71 subgenotype C4 in Shenzhen, China, 1998-2013
1998-2013年中国深圳人类肠道病毒A71 C4亚型基因进化
  • DOI：
    10.1016/j.jinf.2016.03.014
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Infect
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    He Yaqing;Zou Linjie;Chong Marc Ka Chun;Men Ruoting;Xu Wenbo;Yang Hong;Yao Xiangjie;Chen Long;Xian Huixia;Zhang Hailong;Luo Min;Cheng Jinquan;Ma Hanwu;Feng Qianjin;Huang Yun;Wang Yujie;Yeoh Eng-Kiong;Zee Benny Chung-Ying;Zhou Yuanping;He Ming-Liang;Wang M
  • 通讯作者：
    Wang M

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其他文献

经典抗菌药氯碘羟喹抗癌机制的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国新药杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李凯舒;何明亮;皮荣标;刘安民
  • 通讯作者：
    刘安民
T型分子筛膜的合成与应用研究进展
  • DOI：
    10.16357/j.cnki.issn1000-5862.2020.02.10
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    江西师范大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    崔学;何明亮;张瑜平;张飞;陈祥树
  • 通讯作者：
    陈祥树

其他文献

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何明亮的其他基金

Pim-1调节人肠道病毒71型感染能力的机制研究
  • 批准号：
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  • 批准年份：
    2016
  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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