长链非编码RNA TP73-AS1通过招募eIF4A3/吸附miR-27a 促进胆管癌发生发展的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902431
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    徐艺
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Emerging evidence documented that the dysregulation of long non-coding RNAs (lncRNAs) is critically involved in tumorigenesis and progression of malignancies. Our previous study demonstrated that up-regulated TP73-AS1 facilitates malignant biological behaviors of cholangiocarcinoma (CCA) by recruiting eIF4A3, thereby suppressing the translation of underlying targets. Additionally, TP73-AS1 acts as a competing endogenous RNA to absorb miR-27a and elevate the expression of SP1. SP1 could then enter into the nucleus and bind to the promoter region of TP73-AS1 to activate its transcription. Therefore, we hypothesize the underlying mechanisms of TP73-AS1 depends on regulating its downstream targets expression at translational level. Moreover, TP73-AS1 sponges miR-27a to release its suppression on SP1. SP1 could bind to the promoter region of TP73-AS1 and activate its transcription. Different cell lines, nude mice models as well as clinical serum and tissue samples are subjected to the techniques including molecular biology, cytobiology and experimental zoology to establish the molecular regulatory network of TP73-AS1 and illuminate its underlying mechanisms. The present study will provide a potential target and new perspective for the prevention and treatment of CCA.
研究显示，长链非编码RNA的异常表达与恶性肿瘤的发生发展密切相关。项目组基于前期研究发现：胆管癌中高表达的lncRNA TP73-AS1一方面通过招募eIF4A3抑制靶基因的翻译从而促进肿瘤恶性生物学行为；另一方面，TP73-AS1作为竞争性内源RNA靶向吸附miR-27a，在转录后水平促进SP1表达；同时，上调的SP1能够结合TP73-AS1的转录子区域并促进其转录。因此，我们提出科学假设：胆管癌中失调控的TP73-AS1通过招募eIF4A3于翻译水平通过对下游靶基因表达的调控来实现其对胆管癌发生发展的促癌作用并通过吸附miR-27a上调SP1维持其自身的持续性高表达状态。本项目将利用多种细胞系、不同的动物模型并结合大量临床组织样本通过分子生物学、细胞生物学、实验动物学等多种实验手段建立TP73-AS1在胆管癌细胞内的分子调控网络并揭示其作用机制，为胆管癌的预防和治疗提供新的靶点和思路。

结项摘要

长链非编码RNA的异常表达与恶性肿瘤的发生发展密切相关。本研究中证实TP73-AS1在胆管癌中高表达且与更大的肿瘤直径和更高的TNM分期密切相关。TP73-AS1对在体内外水平促进胆管癌细胞增殖和转移，且不影响正常胆道上皮细胞的增殖和凋亡。此外，转录因子SP1通过与TP73-AS1启动子结合并促进TP73-AS1转录。在体外水平，Huaier通过下调TP73-AS1的表达抑制胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移，同时通过干扰线粒体功能、诱导氧化应激和激活caspase促进胆管癌细胞的凋亡。Huaier还可以通过调节增殖和EMT相关蛋白的表达来抑制肿瘤的生长和转移。在体内水平，Huaier显著抑制胆管癌肿瘤的生长和肺转移。最后，Huaier可延长肺转移瘤模型裸鼠的生存期。本研究可能对胆管癌的个体化靶向治疗提供新的思路和靶点。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Huaier Restrains Cholangiocarcinoma Progression in vitro and in vivo Through Modulating lncRNA TP73-AS1 and Inducing Oxidative Stress
槐耳通过调节lncRNA TP73-AS1和诱导氧化应激抑制胆管癌的体外和体内进展
  • DOI：
    10.2147/ott.s257738
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Oncotargets And Therapy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ji D;Zheng W;Huang P;Yao Y;Zhong X;Kang P;Wang Z;Shi G;Xu Y;Cui Y
  • 通讯作者：
    Cui Y
Exosomal Noncoding RNAs in Hepatobiliary Cancer: A Rising Star
外泌体非编码 RNA 在肝胆癌中的应用：一颗冉冉升起的新星
  • DOI：
    10.1158/1535-7163.mct-21-0363
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Mol Cancer Ther
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Wangyang Zheng;Daolin Ji;Yongxu Zhou;Liang Yu;Peng Huang;Yuling Zheng;Nanfeng Meng;Hang Wang;Xue Bai;Ziyue Huang;Wangming Chen;Judy Wai Ping Yam;Yi Xu;Xishan Wang
  • 通讯作者：
    Xishan Wang
Circ-LAMP1 contributes to the growth and metastasis of cholangiocarcinoma via miR-556-5p and miR-567 mediated YY1 activation
Circ-LAMP1通过miR-556-5p和miR-567介导的YY1激活促进胆管癌的生长和转移
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Cellular and Molecular Medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Xu Yi;Gao Ping;Wang Zhidong;Su Zhilei;Liao Guanqun;Han Yi;Cui Yunfu;Yao Yue;Zhong Xiangyu
  • 通讯作者：
    Zhong Xiangyu
Exosomal Non-Coding RNAs: Regulatory and Therapeutic Target of Hepatocellular Carcinoma
外泌体非编码RNA：肝细胞癌的调控和治疗靶点
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.653846
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Front Oncol
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Xia H;Huang Z;Liu S;Zhao X;He R;Wang Z;Shi W;Chen W;Li Z;Yu L;Huang P;Kang P;Su Z;Xu Y;Yam JWP;Cui Y
  • 通讯作者：
    Cui Y
Exosomes in hepatocellular carcinoma microenvironment and their potential clinical application value
肝癌微环境中的外泌体及其潜在的临床应用价值
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2021.111529
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Biomed Pharmacother
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Risheng He;Zhongrui Wang;Wenguang Shi;Liang Yu;Haoming Xia;Ziyue Huang;Shuqiang Liu;Xudong Zhao;Yi Xu;Judy Wai Ping Yam;Yunfu Cui
  • 通讯作者：
    Yunfu Cui

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    徐艺
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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