类血管生成因子4对2型糖尿病肾小球病变的作用和调控机制

Diabetic nephropathy is one of the main complications in diabetes, which accounts for 33% in diabetes。Glomerular injury and dysfunction serve as the fundamental pathogenesis of diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy is featured as microalbuminuria in the early stage and developed renal dysfunction as disease progresses. Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) is produced by hepatocytes, fat cells, skeletal muscle, glial and podocytes. The major property of ANGPTL4 is to inhibit lipoprotein lipase and thereby, suppresses triglyceride hydrolysis. It is generally present at sialylated form in podocytes but could also be hyposialylated under certain disease status，which is associated with proteinuria. Injection of ANGPTL4 reduced proteinuria in nephritic buffalo Mna rats and rats with glucocorticoid sensitive nephritic syndrome. It is unknown whether hyperglycemia could stimulate podocyte to produce hyposialylated ANGPTL4 in type-2 diabetes mellitus (T2DM). Neither is clear how two forms are regulated in T2DM. Furthermore, whether and how ANGPTL4 modulates glomerular structure and function in T2DM is unclear. In this project, we will explore the role of ANGPTL4 in glomerulus function in high fat-induced diabetic mice and T2DM patients. Ultimately, we hope to define whether ANGPTL4 could act as biomarker of diabetic nephropathy and understand how ANGPTL4 participates in the pathological alteration of glomerulus structure and function in T2DM.

类血管生成因子4（ANGPTL4）主要由肝、脂肪细胞分泌入血，抑制脂蛋白酯酶活性而调控脂代谢；虽多以高唾液酸化ANGPTL4存在，大鼠肾病时，肾足细胞产生低唾液酸化ANGPTL4（hypo-ANGPTL4），参与蛋白尿形成，但其调节肾小球病变机制不清楚。在2型糖尿病（T2DM）下，高糖是否促进肾足细胞合成hypo-ANGPTL4，它又如何调控肾小球结构和功能，这些都不清楚。最近我们发现，T2DM患者血ANGPTL4水平不仅比对照组明显升高，还与血肌酐呈正比、与肾小球滤过率呈反比, 这提示了ANGPTL4可能参与糖尿病肾小球病变。在该课题中，我们将随访T2DM病人，确认hypo-ANGPTL4与肾小球病变的相关性；在T2DM动物小鼠探讨高糖等对肾足细胞hypo-ANGPTL4合成的调节，明确hypo-ANGPTL4对肾小球结构功能的作用机制与转归，为T2DM肾病提供新的生物标记物和治疗靶点。

项目背景：糖尿病肾脏病变（糖尿病肾病）是2型糖尿病的主要并发症之一，但是在早期糖尿病肾病时，肾小球损伤的生物标志物、病理机制还不明确；如何控制肾小球病变以减缓肾病进展，尤其是抑制肾纤维化进展，也不清楚。类血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）属于类血管生成家族成员，它从多种细胞分泌。该基金的科学假说是：2型糖尿病促进肾足细胞产生大量的低唾液酸化ANGPTL4，改变肾小球结构和功能，参与糖尿病肾病的演变，从而成为2型糖尿病肾病的生物标志物和治疗靶点。.主要研究内容： (1) 通过大样本临床研究明确ANGPTL4与2型糖尿病患者肾小球功能病变的相关性；(2)在2型糖尿病小鼠模型上，确认低唾液酸化ANGPTL4与糖尿病小鼠肾小球病变的相关性；（3）揭示在2型糖尿病小鼠中，肾足细胞合成低唾液酸化ANGPTL4的机制，以及低唾液酸化ANGPTL4对肾小球结构、功能、转归的调控。 .重要结果：.1..在2型糖尿病人群的横截面的多因素回归研究结果显示，血浆ANGPTL4水平每增加一个标准差，eGFR降低6.6 ml/min/1.73m2 (95% CI, -9.0 to -4.2，p<0.0001)；血浆ANGPTL4水平每增加一个标准差，患者从正常-轻度蛋白尿到中度蛋白尿、从中度蛋白尿发展到重度蛋白尿的危险性分别增加了1.05倍(95% CI, 1.00-1.10, p=0.071)、1.18倍(95% CI, 1.07-1.30, p=0.0008)。.2..在8周和24周糖尿病db/db小鼠作为糖尿病肾病的模型的肾脏冰冻切片上，进行PAS染色，证实24周龄db小鼠肾小球结构的改变；当我们给冰冻切片染色nephrin和ANGPTL4，发现ANGPTL4不仅在肾小球肾足细胞表达，也在肾小球外的上皮细胞表达；与8周龄db小鼠相比，24周龄的的db小鼠ANGPTL4在肾小球、肾小管上皮细胞表达均增加。.3..我们采用了腹腔注射STZ的造模方法。野生和ANGPTL4-/-小鼠腹腔注射STZ 60 mg/kg，连续7天，每天一次，20周取肾脏进行组化分析。.科学意义： .本项研究结果验证了ANGPTL4可作为糖尿病肾病的评价指标，同时还发现了肾小管上皮细胞在高糖刺激下，分泌ANGPTL4，参与肾病的进展。

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