具有配体靶向及内层糖、pH双重响应功能的蛋白质壳层介孔硅抗癌药物控释载体

本课题针对抗癌药物在癌症治疗过程中由于靶向性差，毒副作用强，而导致疗效欠佳的缺点，设计以载药介孔二氧化硅MSN为"核"，靶向型、响应型自组装蛋白质多层为"壳"的抗癌药物控释体系。利用层层自组装技术，在MSN表面构筑以刀豆蛋白Con A，葡聚糖Dex，乳铁蛋白Lf为组成成分的(Con A/Dex)n /Lf LBLM壳层结构。利用外层Lf对肿瘤细胞的靶向功能，内层(Con A/Dex)n对肿瘤细胞内部环境（糖、pH）的双重响应功能，实现载体对抗癌药物的靶向传输、定点释放。本课题旨在探索一种生物相容性良好，制备方法简便，释放过程可控的智能抗癌药物传输载体。本课题的研究为开发抗癌药物新剂型、减轻药物毒副作用和提高药物疗效提供实践基础。

抗肿瘤药物在体内输送过程中存在靶向性差、毒副作用强、溶解性差、易失活等问题。智能药物控释载体可调控药物的释放速度和释放地点，提高药物利用率,并减小副作用。. 本课题利用载药介孔硅MSN为界面，以刀豆球蛋白ConA和糖单元间的生物可逆识别作用为驱动力，设计组装兼具靶向性和环境响应性的蛋白超分子层状膜结构，以调控抗肿瘤药物释放行为。从分子和材料水平上研究了蛋白层状结构的形成、智能响应机制和药物控释行为，从生物水平上研究了蛋白层状结构的细胞靶向作用和胞内响应过程。结果表明，基于ConA的糖识别功能，可驱动ConA与糖缀合大分子如糖原Gly、转铁蛋白Tf的界面组装形成超分子层状结构。基于ConA在酸性条件下的自体解聚特性，通过调节pH至与细胞溶酶体内环境相匹配的弱酸条件pH＜5.0，可触发蛋白层状结构的解组装，并由此引发药物释放。高浓度的葡萄糖可通过竞争结合ConA上的糖结合位点进一步促进层状结构的瓦解，但生理水平的葡萄糖5 mM不影响多层结构的稳定。总体而言，蛋白层状结构表现出显著的pH响应性和一定程度上的糖响应性，可调控药物在生理中性环境下被稳定负载，在生理酸性条件下被响应释放。具有靶向功能的靶头大分子能被进一步组装到蛋白层状结构的外表面，以帮助药物载体通过胞吞过程富集于肿瘤细胞内部。如组装了转铁蛋白Tf的层状结构可以特异性的靶向肿瘤细胞。体外细胞实验表明该基于生物特异性作用构建的蛋白层状结构能够选择性地提高模型药物在靶细胞内的浓度，能够提高抗肿瘤药物的疗效。. 本课题的研究意义有2点：1.证实了利用生物大分子和生物作用机制，可构建智能化的多功能材料；2.课题构建的新型材料体系及其相关功能，为进一步开发药物及基因控释新剂型提供实践基础。

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