胰岛素抵抗和Foxo信号对肝纤维化的调控

Insulin resistance is a hallmark of type 2 diabetes mellitus.Recently,hepatic fibrosis caused by insulin resistance increased dramatically.Liver fibrosis is a common cause of liver failure.Insulin promotes cellular growth, metabolism and survival by activating both mitogen-activated protein (MAP) kinase and phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K) signaling cascades. We demonstrated that in the liver of diabetic mice, PI3K→Akt activation by insulin is blocked, resulting in Foxo1 activation and hepatic fibrosis and liver failure. Moreover，hepatic Foxo1 deficiency improves hepatic fibrosis and blocks liver failure in mice with type 2 diabetes mellitus. However, the mechanism is unclear. Liver fibrosis involved in activating hepatic stellate cells (HSC) and TGF-β1 promoting Smad4-mediated gene transcription and extracellular matrix gene expression. We found that the TGF-β1 promoter region contains a Foxo1 binding site. Thus, we hypothesize that Foxo1 activation in hepatocytes promotes expression and secretion of TGF-β1, a cytokine that activates hepatic stellate cells (HSC) for fibrogenesis, while inhibiting hepatocyte proliferation to induce hepatic fibrosis, apoptosis and failure following insulin resistance. These will provide new molecular mechanisms for the control of liver fibrosis by insulin resistance.

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要标志,其所诱发的肝纤维化近年来迅速增加，而肝纤维化是肝功能衰竭的常见原因。胰岛素通过激活MAPK和PI3K两条信号通路促进细胞生长、代谢和存活，转录因子Foxo1是PI3K信号途径的关键靶分子。我们证实，糖尿病小鼠肝脏胰岛素→PI3K→Akt的激活被阻断，Foxo1基因被激活，肝脏出现纤维化和衰竭，而肝脏敲除Foxo1基因，可减轻肝纤维化，但机制尚不清楚。已知肝纤维化涉及肝星状细胞（HSC）和TGF-β1的激活，Smad4介导的基因转录和细胞外基质表达增加。我们发现在TGF-β1启动子区含有Foxo1结合位点。因此，本课题设想胰岛素抵抗时，肝脏Foxo1基因被激活，促进TGF-β1表达和分泌，继而激活HSC对纤维化物质的分泌，抑制肝细胞增殖，诱导肝纤维化、细胞凋亡和肝脏衰竭，为胰岛素抵抗调控肝纤维化提供新的分子机制。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要标志,其所诱发的肝纤维化近年来迅速增加，而肝纤维化是肝功能衰竭的常见原因。胰岛素通过激活MAPK和PI3K两条信号通路促进细胞生长、代谢和存活，转录因子Foxo1是PI3K信号途径的关键靶分子。我们前期的工作提示胰岛素抵抗与肝纤维化间有着密切联系。已知肝纤维化涉及肝星状细胞（HSC）和TGF-β1的激活，Smad4介导的基因转录和细胞外基质表达增加。我们发现在TGF-β1启动子区含有Foxo1结合位点。因此，本课题设想胰岛素抵抗时，肝脏Foxo1基因被激活，促进TGF-β1表达和分泌，继而激活HSC对纤维化物质的分泌，抑制肝细胞增殖，诱导肝纤维化、细胞凋亡和肝脏衰竭。.本课题发现：（1）正常小鼠给予高脂饮食（HFD）即营养过剩诱发胰岛素抵抗（IR）后，小鼠肝脏胰岛素→Akt信号通路被减弱，Foxo1基因被激活，肝脏出现纤维化和衰竭，细胞外基质（ECM）相关蛋白表达增加，肝脏糖脂代谢异常。同时TGF-β1→Smad2/3信号通路被激活，肝星状细胞被激活的早期marker基因表达增加。（2）小鼠肝脏敲除Foxo1基因后，可减轻IR诱发的肝纤维化，使细胞外基质相关蛋白表达减少，肝脏TGF-β1→Smad2/3信号通路减弱，同时可抑制肝星状细胞的激活。（3）在体模拟Foxo1水平被激活的S253A/A小鼠，肝脏纤维化增加，TGF-β1→Smad2/3信号通路也被激活，肝脏中细胞外基质相关蛋白表达增加，同时HSC激活的早期marker基因表达增加。（4）高脂饮食刺激后，S253A/A小鼠肝脏纤维化进一步增加，肝脏ECM相关蛋白表达进一步增强，同时肝脏TGF-β1→Smad2/3信号通路进一步被激活。且伴有HSC激活的晚期marker基因的表达显著增加。表明，Foxo1水平被激活后肝脏对高脂饮食刺激更加敏感，进一步促进肝脏纤维化和衰竭。.本课题揭示营养过剩导致IR时，Foxo1基因被激活，并通过刺激肝细胞TGF-β1的基因表达和分泌，激活HSC，从而促进肝纤维化和肝功能衰竭。因此，在IR诱发的肝脏纤维化和肝功能衰竭过程中，靶向转录因子Foxo1和TGF-β1→Smad2/3信号通路，将有助于拓展对Foxo1生物学作用的认识，并为揭示TGF-β1在调控肝纤维化中的分子机制提供新见解。

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