Bmi-1在防止心血管衰老中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81571371
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    靳建亮
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1902.衰老相关疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

To determine whether Bmi-1 deficiency resulted in cardiovascular aging by activating p16-Rb signalling pathway, increasing oxidative stress and up-regulating DNA damage response, subsequently inducing cardiovascular dysfunction, Bmi-1 deficiency mice will be fed a dietary antioxidant N-acetyl-cysteine(NAC) or pyrroloquinoline quinone(PQQ) and double Bmi-1 and p16 or Chk2 mutant mouse models will be generated. Cardiovascular phenotypes will be analyzed and compared each other using histopathological, cellular and molecular techniques, including life span, cell proliferation, apoptosis and aging, proinflammation and profibrosis, cardiovascular function, oxidative stress and DNA damage response, and the expression and regulation of cardiovascular risk factors. Moreover, to determine whether vascular aging caused by Bmi-1 deficiency was direct action, mesenteric artery and common carotid artery of Bmi-1 deficiency mice will be transplanted subcutaneously into immunodeficient mice for observing the effect of microenviromental changes to the phenotype of vascular aging caused by Bmi-1 deficiency. This study will elucidate mechanisms of role of Bmi-1 in preventing cardiovascular aging and maintaining cardiovascular function, thus will provide a novel target and experimental basis for the clinic prevention and treatment of cardiovascular aging associated diseases.
为了明确Bmi-1缺失是否通过激活p16-pRb信号通路，增加氧化应激和上调DNA损伤反应，引起心血管衰老，从而导致心血管功能障碍，我们将给予Bmi-1缺失小鼠补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)或吡咯喹啉醌(PQQ)，并建立Bmi-1和p16或Chk2双基因敲除小鼠模型，利用组织病理学、细胞生物学和分子生物学的方法比较分析上述各组动物的心血管表型差异，包括生存期，细胞增殖、凋亡和衰老，促炎及促纤维化反应，心血管功能，氧化应激和DNA损伤反应，心血管风险因子表达及调控；同时，为了明确Bmi-1缺失引起的血管衰老是否为直接作用，将Bmi-1缺失小鼠的颈总和肠系膜动脉移植到免疫缺陷小鼠皮下，观察微环境改变对Bmi-1缺失引起血管衰老表型的影响。本研究将阐明Bmi-1在防止心血管衰老、维持心血管功能中的作用机制，为临床防治心血管衰老相关疾病提供新的靶标和实验依据。

结项摘要

为明确Bmi-1防止衰老相关心血管功能障碍的作用及机制，给予Bmi-1缺失小鼠补充抗氧化剂NAC或PQQ，并建立Bmi-1和p16或p53或Chk2双敲小鼠，观察心血管功能，测定尾动脉血压和脉搏，检测心肌细胞肥大、纤维化、p16表达、衰老相关促炎因子和肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS)相关分子表达情况；通过炎症因子抗体芯片比较分析6周龄Bmi-1缺失与WT小鼠血清中40种炎症因子表达，通过酶联免疫吸附测定、流式细胞术和免疫组化分析高表达的IL-1β产生的主要部位及细胞类型；给予2周龄Bmi-1缺失小鼠腹腔隔天注射人重组IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)4周，观察心功能、p16表达、IL-1β阳性面积、CD3或gamma-deltaTCR阳性T细胞在心血管分布；对Bmi-1缺失和WT小鼠的MEFs和胚胎心肌细胞(ECM)，给予重组人的IL-1β和/或IL-1RA，分析p16表达及细胞衰老。与同窝WT小鼠相比，Bmi-1缺失小鼠心血管功能障碍、心肌细胞肥大、RASS活化、血清及心血管组织中促炎症因子分泌增加，其中以IL-1β增加为著，抗氧化剂补充或p16或p53或Chk2敲除能不同程度地改善Bmi-1缺失小鼠上述表现；gamma-deltaTCR+T细胞是胸腺、主动脉中分泌IL-1β的主要细胞；IL-1RA给药明显改善Bmi-1缺失引起的早衰及心功能障碍。Bmi-1通过抑制氧化应激和细胞周期阻滞防止心功能障碍和心肌细胞肥大，延缓以IL-1β升高为特征的炎性衰老来维持心血管功能。为进一步明确Bmi-1在防治病理性心肌细胞肥大中的作用，对Bmi-1缺失和过表达小鼠进行血管紧张素(Ang)II皮下埋泵缓释诱导，并用AngII处理ECM和人心肌细胞AC16，经组织及分子生物学实验发现Bmi-1明显抑制AngII诱导的GATA4依赖的心肌细胞肥大、衰老及炎症；Bmi-1明显促进GATA4自噬降解；自噬激动剂补充下调GATA4依赖的心肌细胞肥大、衰老及炎症的作用在Bmi-1缺失的心肌细胞明显差于野生型；GATA4与Bmi-1-RING1B复合体结合并被泛素化，经p62识别而自噬降解。因此，Bmi-1-RING1B复合体通过结合、泛素化、自噬降解GATA4蛋白，抑制依赖GATA4的衰老相关病理性心肌肥大及炎症并改善心功能。本研究将为临床防治心血管衰老相关疾病提供新的靶标及实验依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Bmi-1 plays a critical role in the protection from acute tubular necrosis by mobilizing renal stem/progenitor cells.
Bmi-1 通过动员肾干/祖细胞在防止急性肾小管坏死方面发挥着关键作用。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2016.11.105
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lv Xianhui;Yu Zhenzhen;Xie Chunfeng;Dai Xiuliang;Li Qing;Miao Dengshun;Jin Jianliang
  • 通讯作者：
    Jin Jianliang
Bmi-1通过下调NF-κB信号通路防治小鼠萎缩性胃炎
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    南京医科大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏鑫;靳建亮;左国平;任子健
  • 通讯作者：
    任子健
The Polycomb Protein Bmi1 Plays a Crucial Role in the Prevention of 1,25(OH)2 D Deficiency-Induced Bone Loss.
Polycomb 蛋白 Bmi1 在预防 1,25(OH)2 D 缺乏引起的骨质流失中发挥着至关重要的作用。
  • DOI：
    10.1002/jbmr.3921
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Bone and Mineral Research
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Sun Haijian;Qiao Wanxin;Cui Min;Yang Cuicui;Wang Rong;Goltzman David;Jin Jianliang;Miao Dengshun
  • 通讯作者：
    Miao Dengshun
P16(INK4a) played a critical role in exacerbating acute tubular necrosis in acute kidney injury
P16(INK4a)在急性肾损伤中急性肾小管坏死的加重中发挥关键作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Gu Xin;Peng Cheng Yi;Lin Shi Yu;Qin Zi Yue;Liang Jia Long;Chen Hong Jie;Hou Chen Xing;Wang Rong;Du Ying Qiang;Jin Jian Liang;Yang Zhi Jian
  • 通讯作者：
    Yang Zhi Jian
1, 25-dihydroxy-vitamin D3 with tumor necrosis factor-alpha protects against rheumatoid arthritis by promoting p53 acetylation-mediated apoptosis via Sirt1 in synoviocytes
1, 25-二羟基维生素 D3 与肿瘤坏死因子-α 通过 Sirt1 促进滑膜细胞中 p53 乙酰化介导的细胞凋亡，从而预防类风湿性关节炎
  • DOI：
    10.1038/cddis.2016.300
  • 发表时间：
    2016-10-20
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Gu Xin;Gu Bingjie;Lv Xianhui;Yu Zhenzhen;Wang Rong;Zhou Xiaoli;Qiao Wanxin;Mao Zhiyuan;Zuo Guoping;Li Qing;Miao Dengshun;Jin Jianliang
  • 通讯作者：
    Jin Jianliang

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巨噬细胞异质性及其在炎症调控中的研究进展
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    --
  • 作者：
    徐志鹏;左国平;靳建亮
  • 通讯作者：
    靳建亮
衰老机制及其干预研究进展
  • DOI：
    10.16571/j.cnki.1008-8199.2021.05.016
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    医学研究生学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周佳雯;靳建亮
  • 通讯作者：
    靳建亮

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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