microRNAs参与心肌纤维化发生及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31171094
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    单宏丽
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    C1101.循环与血液生理
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

心肌纤维化是心肌重构的重要环节，普遍存在于心肌梗死、慢性充血性心力衰竭等心脏疾病中。明确其发病机制，对于预防和治疗不同类型心脏疾病均有重大意义。本研究室前期研究发现microRNAs 参与多种心脏生理及病理生理过程，但其在心肌纤维化中的作用存在分歧，致病机制尚不明确。本课题组前期研究提示miR-328诱导心房纤颤发生，而在心室结构重构中的作用尚未见报导。本课题研究拟采用大鼠心肌纤维化模型，检测包括miR-328、26a、133和590等几种microRNAs表达水平变化，结合离体心脏成纤维细胞培养，观察microRNAs在胶原形成中的作用；另外利用已经构建好的miR-328心脏特异性过表达和低表达转基因小鼠，确定心肌纤维化与miR-328水平相关，明确靶基因TGFβRIII的表达及相应的TGF-β信号通路的变化，阐明microRNAs在心肌纤维化中的作用及机制，为防治心肌纤维化提供新靶点。

结项摘要

心肌纤维化是心肌重构的重要环节，普遍存在于心肌梗死、心肌肥厚、心律失常等心脏疾病中。在本项目资助下我们围绕microRNAs与心脏重构发生关系及药物干预措施，通过建立多种心血管疾病动物模型，采用电生理全细胞膜片钳、分子生物学、生物信息学等技术进行研究，阐明 microRNAs 在心肌纤维化中的作用及机制，为防治心肌纤维化提供新靶点。我们采用miR-328 的转基因实验动物，结合细胞水平，证实 miR-328 的高表达与胶原沉积的关系，并确定TGFβRIII 为 miR-328 的靶基因，证实miR-328 通过调控TGF-β 信号转导通路在心肌纤维化中发挥重要作用。同时我们发现miR-328可以促进心肌肥厚的发生，直接抑制靶蛋白SERCA2a表达，影响细胞内钙，激活Calcineurin/NFATc3信号通路，下调miR-328的表达则可有效的抑制心肌肥厚，本研究为miR-328参与心肌重构奠定了重要的理论基础。其次雌激素缺乏一直被认为能够增加心血管疾病的患病几率。我们应用冠状动脉结扎和切除卵巢手术，成功建立了心肌缺血（MI）、雌激素剥夺(OVX)的大鼠动物模型。结果显示心肌缺血伴随雌激素剥夺的模型组心律失常的发生几率显著增加，并伴随miR-151-5p的表达下调；miR-151-5p通过直接靶点PLM影响细胞内钙变化。此研究使miR-151-5p有望成为防治雌激素缺乏的缺血性心律失常的重要靶点。此外我们之前的研究证实尼古丁可以诱发心肌纤维化。在本项目中我们对心肌细胞给予不同浓度的尼古丁处理，发现其对心肌细胞的抑制成剂量、浓度依赖性。进一步研究揭示尼古丁可通过抑制MAPK/ERK-SRF，进而抑制miR-133表达，最终促进凋亡蛋白caspase-9高表达，诱发心肌细胞凋亡。此发现可能为研发预防尼古丁的心脏损伤的药物提供理论基础。我们进一步研究了中药丹参酮IIA在心肌细胞缺氧损伤中的保护作用，明确了丹参酮IIA通过激活MAPK/ERK信号通路，从而上调转录因子血清反应因子（SRF），进一步增加microRNA-133的表达，该研究为中药的研制开辟了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Downregulation of miR-133 via MAPK/ERK signaling pathway involved in nicotine-induced cardiomyocyte apoptosis
通过 MAPK/ERK 信号通路下调 miR-133 参与尼古丁诱导的心肌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1007/s00210-013-0929-1
  • 发表时间：
    2014-02
  • 期刊：
    Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Ruixue;Lu Yanjie;Yang Baofeng;Shan Hongli
  • 通讯作者：
    Shan Hongli
Calcineurin suppresses AMPK-dependent cytoprotective autophagy in cardiomyocytes under oxidative stress.
氧化应激下钙调神经磷酸酶抑制心肌细胞中 AMPK 依赖性细胞保护性自噬
  • DOI：
    10.1038/cddis.2013.533
  • 发表时间：
    2014-01-16
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
  • 通讯作者：
Tanshinone IIA improves miR-133 expression through MAPK ERK1/2 pathway in hypoxic cardiac myocytes
丹参酮 IIA 通过 MAPK ERK1/2 通路改善缺氧心肌细胞中 miR-133 的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Cell Physiol Biochem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xing S;Wang H;Zhang Z;Shan H
  • 通讯作者：
    Shan H
The Antifibrotic Effects and Mechanisms of MicroRNA-26a Action in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
microRNA-26a 在特发性肺纤维化中的抗纤维化作用和机制。
  • DOI：
    10.1038/mt.2014.42
  • 发表时间：
    2014-06-01
  • 期刊：
    MOLECULAR THERAPY
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Liang, Haihai;Xu, Chaoqian;Du, Zhimin
  • 通讯作者：
    Du, Zhimin
Overexpression of microRNA-1 causes atrioventricular block in rodents.
microRNA-1 过度表达导致啮齿类动物房室传导阻滞
  • DOI：
    10.7150/ijbs.4630
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Zhang Y;Sun L;Zhang Y;Liang H;Li X;Cai R;Wang L;Du W;Zhang R;Li J;Wang Z;Ma N;Wang X;Du Z;Yang B;Gao X;Shan H
  • 通讯作者：
    Shan H

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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