mTOR相关性自噬在肌卫星细胞移植防治肌肉衰减征中的作用机制

Sarcopenia is popular in old people and is involved in many age-related diseases. So how to ameliorating sarcopenia plays an important role not only for the elders themselves but also for our nation. In our previous study, we found muscle satellite cell transplantation could greatly prevent sarcopenia. But to be disappointedly, muscle satellite cell transplantation is hardly being spreaded for the expensive cost and enormous population with sarcopenia. So that it is necessary to study the the mechanism of satellite cell transplantation preventing sarcopenia. Mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling and its related autophagy are found playing an important role in the function of skeletal muscle. According this, we provide to study (1) the tendency of mTOR and its related autophagy in skeletal muscle with aging; (2) the role of mTOR and its related autophagy in satellite cell transplantation promoting muscle recovery when injured by cardiotoxin injection; (3) the role of mTOR and its related autophagy in satellite cell transplantation delaying skeletal muscle atrophy with aging when fed rapamycin, an inhibitor of mTOR; (4) how Sphingosylphosphorylcholine (SPC), an activator of mTOR, to affect the proliferation and differentiation of satellite cell in vitro. The purpose of our study is to observe how the mTOR and its related autophagy play roles in sarcopenia and accordingly to provide cue for searching more economic and effective method to prevent sarcopenia.

肌肉衰减征与多种衰老相关疾病发生相关，随老龄化日趋严峻，对其防治关乎国计民生。我们前期研究证实肌卫星细胞移植对防治肌肉衰减征效果显著，但由于肌肉衰减征在老年人群普遍存在且移植费用昂贵，难以推广，因此进一步研究肌卫星细胞移植防治肌肉衰减征的机制意义重大。mTOR信号通路及其相关性自噬活性与骨骼肌的功能状态直接相关，本项目拟基于前期工作进行以下研究：①骨骼肌mTOR 相关性自噬活性的增龄性变化规律；②mTOR相关性自噬在肌卫星细胞移植促进cardiotoxin肌肉注射损伤修复中的作用；③通过喂食mTOR特异抑制剂rapamycin，观察 mTOR相关性自噬在肌卫星细胞移植延缓骨骼肌增龄性萎缩中的作用；④观察mTOR激活剂鞘氨醇磷酸胆碱对离体肌卫星细胞增殖、分化的影响。以探讨mTOR相关性自噬在老年肌肉衰减征中的作用机制，为探索比肌卫星细胞移植更经济且有效的防治措施提供理论依据。

前期研究证实肌卫星细胞移植可以显著延缓肌肉衰减征，且促进骨骼肌的损伤后修复再生能力，但是由于对老年人群普遍实施肌卫星细胞移植来防治肌肉衰减征缺乏实践意义，我们探讨了骨骼肌 mTOR 信号通路以及自噬活性在肌卫星细胞移植缓解肌肉衰减征中的作用。本研究结果显示，发育期、成年期，老年期小鼠骨骼肌mTOR信号通路活性呈U型变化规律。另外，有氧运动对幼年小鼠骨骼肌mTOR信号通路活性有激活作用，同时激活肌卫星细胞活性；成年以后有氧运动表现出显著抑制骨骼肌mTOR信号通路同时激活自噬的作用，对肌卫星细胞活性无显著激活作用。充分说明mTOR信号通路在不同年龄阶段所起到的作用是不同的，提示其可能依赖于肌卫星细胞活性。行肌卫星细胞移植后小鼠骨骼肌mTOR活性显著增加，进一步证明了mTOR活性在发育期依赖于肌卫星细胞活性。细胞培养实验结果亦证明抑制mTOR的活性影响了细胞的分裂增殖。. 以上实验结果说明在幼年期，肌卫星细胞增殖能力与骨骼肌mTOR信号通路活性互相促进，中等强度的有氧运动即可以激活mTOR促进肌卫星细胞增殖能力。但成年后肌卫星细胞相对静息，有氧运动反而起到抑制mTOR信号通路活性激活自噬的作用效果，这对于维持现有肌细胞蛋白质稳态起到促进作用，增强了骨骼肌功能，进而防治肌肉衰减症。总之肌卫星细胞移植可有效延缓肌肉衰减征，并且这一作用效果依赖mTOR信号通路活性，但是对于老年小鼠通过有氧运动抑制mTOR信号通路活性同样起到延缓肌肉衰减的作用，这一作用效果不依赖于肌卫星细胞活性，而是通过激活自噬维持现有肌纤维蛋白质质量平衡来实现。研究结果提示，对于老年群体采用他们能够适应的有氧运动形式来维持现有骨骼肌的功能对于延缓肌肉衰减征更具可行性和有效性。

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