新四环二萜类化合物GA逆转肿瘤耐药性机制的研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81160405
项目类别：
地区科学基金项目
资助金额：
50.0万
负责人：
卿晨
依托单位：
昆明医科大学
学科分类：
H3505.抗肿瘤药物药理
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张雁丽；陈亚娟；孙菲；郭蕴苹；仇笳熙；张阳；颜铭；张廷辉；陆维；
关键词：
新四环二萜类化合物细胞凋亡肿瘤多药耐药

项目摘要

化合物GA为具有自主知识产权的新四环二萜类化合物。前期研究显示具有显著的抗肿瘤活性及良好的安全性。在此基础上我们还发现其具有显著的逆转肿瘤细胞多药耐药（MDR）的特性。本研究拟在前期研究基础上，针对不同耐药机制的多种MDR肿瘤细胞（如表达P-gp、MRP、LRP等不同耐药相关蛋白），从增加化疗药物敏感性（逆转MDR）和诱导耐药细胞凋亡等方面，研究GA对不同耐药机制肿瘤耐药性的逆转作用，并探索其逆转耐药及诱导耐药细胞凋亡的分子机制。获得化合物GA克服肿瘤耐药分子机制的重要信息，并分析和总结这些耐药相关分子之间的相互作用和关系。从多角度、多层面揭示新化合物GA逆转肿瘤耐药的特性和分子机制。对于寻找克服肿瘤MDR的候选化合物，研发新的具有自主知识产权的肿瘤多药耐药逆转剂、提高肿瘤化疗的疗效奠定基础，具有重要的理论价值和实际意义

结项摘要

化合物GA13315（GA）为新四环二萜类化合物。研究显示其具有显著抗肿瘤活性、良好安全性和逆转肿瘤细胞多药耐药（MDR）的特性。本研究在前期基础上，针对不同耐药机制的肿瘤细胞，从增加化疗药物敏感性和诱导细胞凋亡等方面，研究GA对不同耐药机制的逆转作用，并探索其分子机制。研究结果提示：GA能逆转K562/A02的多药耐药，与增加胞内药物含量、阻止其外排及促进凋亡有关，但与下调mdr-1表达无明显相关，提示其机制可能与抑制耐药细胞P-gp外排泵功能及诱导凋亡有关。GA无论单用还是与ADM联用均能明显诱导K562/A02凋亡，其机制与上调bax、Caspase-3，下调mutant p53、bcl-2，及与ADM联用时下调ADM所诱导的P-gp有关。GA单用及与ADM联用，均能明显诱导MCF-7/Adr凋亡，并呈现量效和时效关系。但GA是否具增强ADM诱导MCF-7/Adr凋亡的作用尚不明确。GA诱导凋亡的机制与下调bcl-2、mutant p53、上调bax、caspase-3表达有关。是否与影响MRP、LRP表达有关还需验证。GA能增加MCF-7/Adr对不同化疗药物的敏感性，并呈良好量效关系；GA对MDR细胞膜不同耐药转运蛋白影响各异：表现为明显抑制ABCB1功能、增加胞内药物蓄积浓度，逆转MDR；对ABCG2功能无明显影响；增强ABCC1功能，使胞内药物浓度减少。此与对各转运蛋白ATPase活性影响有关，表现为抑制转运蛋白ATPase活性时耐药性得以逆转；增强转运蛋白ATPase活性时耐药性得以增强。提示GA克服肿瘤细胞耐药性可能取决于介导耐药性的膜转运蛋白种类，如果耐药性是以ABCB1（P-gp）为主介导，则GA能够发挥其逆转肿瘤耐药性的作用。本项目培养研究生3名，学术交流2次，SCI发表摘要1篇。已完成论文1篇：GA-13315, a chemosensitizer of multidrug-resistant cancer cells, paradoxically antagonizes the ATP-binding cassette subfamily B member 1 while agonizes the subfamily C member 1，已投Biochemical pharmacology，No. BCP-D-15-01441。