精神分裂症关联基因DISC1在恶性胶质瘤发生发展中的功能和信号通路研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81402063
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
23.0万
负责人：
高兴春
依托单位：
西安医学院
学科分类：
H1822.肿瘤康复
结题年份：
2017
批准年份：
2014
项目状态：
已结题
起止时间：
2015-01-01 至2017-12-31

项目参与者：
张典；米亚静；沙保勇；郭娜；胡志芳；冯浩；史宏恩；
关键词：
线粒体侵袭肿瘤干细胞中枢神经系统肿瘤 C15_脑精神分裂症关联基因1

项目摘要

Malignant gliomas is one of the most common primary tumors of the central nervous system, however there is no effective clinical treatment strategies until now. Our previous study found that upregulation of mitochondria localized Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) was associated with the glioma progression, and downregulation of DISC1 expression inhibited glioma migration, invasion, mitochondrial morphology and dynamic. Further studies showed that DISC1 might be a new target of the glioma inhibitor miR-218, and qRT-PCR showed that its expression was inhibited by miR-218. Therefore, we hypothesize that DISC1, as a target of miR-218, influences glioma development via regulating mitochondrial function. The current project will explore the mechanism and the signaling pathway that miR-218/DISC1 regulates mitochondrial function in the development of glioma, by using comprehensive technologies involved in molecular biology, morphology, tumor biology and bioinformatics. This study will provide us new ideas for mitochondria targetted cancer therapy, and have important theoretical and clinical value.

胶质瘤是临床上最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，至今尚无有效治疗措施。我们前期研究发现线粒体定位的精神分裂症关联基因DISC1的表达随胶质瘤级别的升高而上调，体外实验表明抑制DISC1的表达可以影响胶质瘤细胞的迁移、侵袭以及线粒体的形态及动态分布。通过生物信息学分析发现DISC1可能是胶质瘤抑制因子miR-218的新靶点，定量PCR显示其表达量受miR-218的负调控。因此我们推测DISC1作为miR-218的靶标通过调控线粒体功能影响胶质瘤的发生发展。本项目拟运用分子生物学、形态学、肿瘤生物学、生物信息学等综合研究手段，研究DISC1如何影响线粒体的功能参与调控胶质瘤发生发展，证明DISC1是miR-218的一个新靶标，揭示miR-218/DISC1调控线粒体功能影响胶质瘤发生发展的信号通路。研究结果有望为临床线粒体靶向的肿瘤治疗提供新的治疗策略和理论依据，具有重要的理论意义和临床价值。

结项摘要

胶质瘤是临床上最常见的中枢系统恶性肿瘤，也是疗效最差的恶性肿瘤之一，至今临床尚无有效的治疗策略。通过生物信息学研究发现精神分裂症关联基因1（DISC1）在胶质瘤中高表达，通过对临床标本的分析发现DISC1在胶质瘤中高表达。体外实验表明，利用shRNA下调DISC1的表达后可以抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；通过裸鼠移植瘤模型实验表明下调DISC1的表达可以抑制胶质瘤在体的生长。近年来研究发现胶质瘤干细胞在其发生发展中发挥重要作用，通过对分离到的胶质瘤干细胞的增殖、形成干细胞球的能力及干性基因的分析,证明下调DISC1的表达可以影响胶质瘤干细胞的自我更新能力。进一步研究发现，抑制DISC1的表达后胶质瘤细胞中线粒体的形态和分布异常，表明DISC1参与调控线粒体的融合与分裂。通过qRT-PCR和western-blot分析发现调控线粒体分裂的重要基因Drp1的表达在DISC1敲低的细胞中明显下降，证明DISC1通过影响Drp1的表达调控线粒体的融合与分裂。通过对DISC1基因3’UTR的分析发现，其上存在miR-218的结合位点，在胶质瘤中过表达miR-218可以抑制DISC1的表达，表明DISC1是肿瘤抑制因子miR-218的靶标。通过本项目的系统研究，我们阐明了DISC1在恶性胶质瘤发生发展中的功能，揭示了miR-218调控DISC1的表达影响线粒体融合与分裂参与胶质瘤发生发展的信号通路，为临床靶向线粒体治疗肿瘤提供新的治疗策略和理论依据。同时也阐明精神分裂症肿瘤保护作用的分子机制，即DISC1基因具有双重功能，突变后可以扰乱神经系统正常发育，同时也影响肿瘤的发生发展，这加深了对这两种疾病发病机制的认识，同时也为疾病的治疗提供了新的策略。