Na+/K+ ATPase DR区特异性单链抗体在肾脏移植排斥反应及间质纤维化中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81670682
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    郑瑾
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0507.肾移植
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Our previous study has found that Na+/K+-ATPase DR region specific antibody（DRSAb） has a protective role on renal ischemia reperfusion injury(IRI), and can inhibit the apoptosis of ischemia and anoxia cells. Single chain variable fragment (scFv) has smaller molecular mass, so that facility to through the blood vessels into the target tissue. ScFv also has weak immunogenicity and is not easy to induce immune reaction...On the basis of previous study, this project will prepare the Na+/K+-ATPase DR region single chain variable fragment (DR-scFv), validate its protective effect on renal IRI, then establish the model of allograft kidney transplantation and interstitial fibrosis in rats. We will investigate the relationship of DR-scFv with the degree of neutrophil infiltration in graft, TLRs expression level, functions of DCs, and levels of complement and various inflammatory factors in sera. Furthermore, we will also study the role of DR-scFv on epithelial mesenchymal transition (EMT) related signaling pathway proteins (TGF - beta 1, HGF, BMP - 7). Thus reveal the function and mechanism of DR-scFv in graft rejection and interstitial fibrosis...This study will provide a new way and theoretical basis for early graft function recovery, immune state and long-term survival.
我们前期研究已经证实钠钾ATP酶DR区特异性抗体（DRSAb），对肾脏缺血再灌注损伤（IRI）具有保护作用。研究发现IRI与移植物早期急性排斥反应及间质纤维化密切相关。单链抗体与完整抗体相比具有相对分子质量小，容易穿越血管进入靶部位，并且免疫原性弱，不易引起排除反应等优点。本课题在既往研究的基础上，制备钠钾ATP酶DR区单链抗体（DR-scFv）。首先验证DR-scFv在IRI中的保护作用；进一步建立大鼠同种异体肾脏移植模型及移植肾慢性损伤间质纤维化模型，揭示DR-scFv与TLRs表达水平，DC功能状态，补体及各种血清炎症因子水平的关系，以及DR-scFv对上皮细胞间质转型（EMT）相关信号通路蛋白（TGF-β1，HGF，BMP-7）的作用；从而揭示DR-scFv在移植物急性排斥反应及间质纤维化中的作用机制。本研究将为移植物早期功能恢复，免疫状态和长期存活提供新的途径和理论基础。

结项摘要

研究发现器官缺血再灌注损伤与移植物早期急性排斥反应（AR）及间质纤维化（IF）密切相关。本研究前期研究发现，钠钾ATP酶DR区特异性抗体通过诱导钠钾ATP酶活化而激活与细胞存活相关的细胞信号传导通路，从而发挥组织细胞对缺血再灌注损伤（IRI）的耐受作用。单链抗体与完整抗体相比具有相对分子质量小，容易穿越血管进入靶部位，并且免疫原性弱，不易引起排除反应等优点。本课题在既往研究的基础上，制备钠钾ATP酶DR区单链抗体（DR-scFv）。验证DR-scFv在IRI中的保护作用；建立大鼠同种异体肾脏移植模型及移植肾慢性损伤间质纤维化模型，揭示DR-scFv与TLRs表达水平，DC功能状态，补体及各种血清炎症因子水平的关系，以及DR-scFv对上皮细胞间质转型（EMT）相关信号通路蛋白（TGF-β1，HGF，BMP-7）的作用；从而揭示DR-scFv在移植物急性排斥反应及间质纤维化中的作用机制。研究结果表明：DR-scFv (DRm217)可减轻单侧输尿管结扎（UUO）小鼠的肾实质损失和肾上皮细胞凋亡; 并且可以减轻UUO小鼠肾纤维化。其作用机制与DRmAb减轻组织炎症细胞浸润，阻塞NFκB激活和促炎细胞因子mRNA的炎性细胞因子水平，抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放，及稳定NKA表达并减弱其磷酸化有关。.本研究针对器官移植术后最常见的并发症（AR，IF），结合其发病机制，设计大鼠同种异体原位肾脏移植模型及间质纤维化模型，本研究首次提出并设计钠钾ATP酶DR区域特异性单链抗体（DR-scFv）在移植肾术后AR及IF中的作用及机制，为器官移植术后AR及IF的防治探索新的策略和途径。因此本研究不仅具有前瞻性，更具有创新性。本研究将为移植物早期功能恢复，免疫状态和长期存活提供新的途径和理论基础。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（9）
专利数量（3）
Activation of Na+-K+-ATPase with DRm217 attenuates oxidative stress-induced myocardial cell injury via closing Na+-K+-ATPase/Src/Ros amplifier
DRm217 激活 Na -K -ATP 酶通过关闭 Na -K -ATP 酶/Src/Ros 放大器减轻氧化应激诱导的心肌细胞损伤
  • DOI：
    10.1007/s10495-016-1342-2
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Apoptosis
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Yan Xiaofei;Xun Meng;Dou Xiaojuan;Wu Litao;Zhang Fujun;Zheng Jin
  • 通讯作者：
    Zheng Jin
Comprehensive assessment of deceased donor kidneys with clinical characteristics, pre-implant biopsy histopathology and hypothermic mechanical perfusion parameters is highly predictive of delayed graft function
对已故供体肾脏的临床特征、植入前活检组织病理学和低温机械灌注参数进行综合评估可高度预测移植物功能延迟
  • DOI：
    10.1080/0886022x.2020.1752716
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Renal Failure
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Jin Zheng;Xiaojun Hu;Xiaoming Ding;Yang Li;Chenguang Ding;Puxun Tian;Heli Xiang;Xinshun Feng;Xiaoming Pan;Hang Yan;Jun Hou;Xiaohui Tian;Zunwei Liu;Xuzhen Wang;Wujun Xue
  • 通讯作者：
    Wujun Xue
供肾组织病理学评分与Lifeport参数及供者评分的相关性分析。
  • DOI：
    10.1016/j.technovation.2021.102272
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华器官移植杂志.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑瑾
  • 通讯作者：
    郑瑾
Exosomal microrna-374b-5p from tubular epithelial cells promoted m1macrophages activation and worsened renal ischemia/reperfusion injury.
来自肾小管上皮细胞的外泌体 microrna-374b-5p 促进 m1 巨噬细胞活化并加重肾缺血/再灌注损伤。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in Cell and Developmental Biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    丁晨光;郑瑾
  • 通讯作者：
    郑瑾
Effect and mechanism of YB-1 knockdown on glioma cell growth, migration, and apoptosis
YB-1敲低对胶质瘤细胞生长、迁移和凋亡的影响及机制
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmz161
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Acta Biochimica et Biophysica Sinica
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Huilin Gong;Shan Gao;Chenghuan Yu;Meihe Li;Ping Liu;Guanjun Zhang;Jinning Song;Jin Zheng
  • 通讯作者：
    Jin Zheng

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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    周国民*

其他文献

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机械灌注联合DRSAb对肾脏IRI的保护作用及降低移植肾DGF和AR的分子机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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