新型表观调控蛋白KDM5B抑制剂的设计、合成及抗胃癌活性评价

Histone lysine demethylase KDM5B is overexpressed and plays a potential role in diverse cancers, such as promoting proliferation, invasion, metastasis of cancer cell, and associated chemoresistance. Targeted to histone demethylase KDM5B has become a new direction of the cancer treatment and attracted much attention of researchers. Currently, the reported small molecule inhibitors of KDM5B mainly have poor selectivity, which seriously affects the research and development of new anti-cancer drugs targeting KDM5B. Based on the lead compound was obtained by high throughput virtual screening, we intend to carry out the following work: (1) Based on KDM5B’s structure specificity, we plan design of new KDM5B inhibitors employing structure-based drug design strategies and other drug design strategies such as skeletal transition, and then to synthesize about 100 novel inhibitors. (2) Based on the previous findings that KDM5B is significantly highly expressed in gastric cancer tissues of clinical patients. We also plan to evaluate their biological activity from the molecular, cellular and animal levels and explore their mechanism in the treatment of gastric cancer. In this project, we are expecting to obtain 2-3 high potency and high-selectivity KDM5B inhibitors as candidate compounds for the treatment of gastric cancer, so as to provide evidence for the design of anti-tumor drugs targeting KDM5B in the future.

组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5B在多种肿瘤细胞中高表达，且有助于癌细胞增殖、侵袭和转移，促进药物耐受性的发展。靶向KDM5B药物设计与合成已成为癌症治疗的新方向而备受广大研究人员的关注。目前已报道的KDM5B小分子抑制剂普遍存在选择性差的缺点，严重影响靶向KDM5B抗癌药物的研发。本课题拟在高通量虚拟筛选技术获得先导化合物的基础上开展：（1）结合KDM5B结构特异性，综合运用基于蛋白结构的药物设计方法和生物电子等排、骨架跃迁等药物设计策略，设计合成100个左右结构新颖的特异性靶向KDM5B抑制剂；（2）基于KDM5B在临床病人胃癌组织中显著高表达的前期发现，对合成的化合物分别从分子、细胞和动物水平评价其生物活性，并探究其抗胃癌效果和作用机制。以期获得2-3个高活性高选择性KDM5B抑制剂作为胃癌治疗的候选化合物，为研究靶向KDM5B的抗胃癌药物设计提供新思路。

表观遗传学在恶性肿瘤发生和发展中的作用以及围绕其相关调控靶点的药物研发，已经成为抗肿瘤药物研发过程中的一个重要领域和分支。作为组蛋白赖氨酸去甲基化酶中重要一员，组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B（Histone Lysine Demethylase 5B）是2007年发现的一种Fe2+和α-OG（2-酮戊二酸）依赖性的去甲基化酶，可特异性的去除组蛋白赖氨酸的二、三甲基化（H3K4me2/3）。近期众多研究表明KDM5B的表达量在多种肿瘤细胞中显著高于相应的正常细胞，且与肿瘤的发生、发展，以及耐药的产生都存在着密切联系，故研究开发特异性靶向KDM5B的小分子抑制剂，对开展肿瘤治疗的研究与药物开发具有重大的科学意义和实际应用价值。.本项目靶向KDM5B以高通量虚拟筛选出的苗头化合物为先导，综合运用基于蛋白结构药物设计方法、骨架迁移、生物电子等排等多种药物设计策略设计合成了吡唑类和吡唑[3,4-b]并吡啶类两个系列共计151个结构新颖的化合物。使用课题组建立的KDM5B抑制活性评价方法对所合成的进行了蛋白水平的活性评价，结果表明吡唑类衍生物是一类高效的KDM5B抑制剂，并对两个系列化合物进行了详细的构效关系分析。并发现了KDM5B抑制活性IC50小于200nM的化合物17个，其中吡唑类化合物48ba和吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物84ar的活性IC50分别达到了24.4nM和36.1nM。同时这两个化合物能剂量依赖性的抑制胃癌细胞MKN45细胞的增殖、侵袭和转移，同时对KDM4和KDM6的底物几乎没有影响。此外化合物84ar在SCID小鼠体内可显著抑制胃癌细胞移植瘤的生长，本项目为KDM5B抑制剂治疗胃癌提供了理论和实验依据。

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