酸敏感离子通道蛋白ASIC2a在结直肠癌肝转移中的作用及分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81602097
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    周智航
  • 依托单位：
    中国人民解放军总医院
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Liver metastasis is the leading cause of death in patients with colorectal cancer (CRC), with the underlying mechanism poorly known. It has been reported that acidic tumor microenvironment promotes metastasis of cancer cells. Our preliminary study showed that the increased invasion capacity of acidosis-adapted CRC cells was accompanied with up-regulation of acid sensing ion channel ASIC2a. Knock-down of ASIC2a attenuated the invasion capacity and nucleus translocation of transcription factor NFAT1 of acidosis-adapted CRC cells. Also, the high expression of ASIC2a was found in CRC tissue and liver metastatic foci. Therefore, we hypothesize that ASIC2a promotes liver metastasis of CRC cells under acidic microenvironment via activation of NFAT1. The expression of ASIC2a in primary colorectal cancer tissue and metastatic foci and the correlation between expression of ASIC2a and clinicopathological features would be determined. Furthermore, a series of methods will be applied to explore the role and underlying mechanism of ASIC2a in liver metastasis of CRC cells. The results might provide new target for the diagnosis and treatment of colorectal liver metastasis.
肝转移是结直肠癌致死的主要原因，但机制不清。目前研究表明肿瘤酸性微环境促进肿瘤细胞的侵袭转移。本课题组前期研究发现，适应酸性环境的结直肠癌细胞侵袭能力增强，酸敏感离子通道蛋白ASIC2a表达上调，且细胞核内转录因子NFAT1增加；敲低ASIC2a显著抑制其侵袭，并减少NFAT1入核；我们还初步观察到ASIC2a在临床结直肠癌标本及肝转移灶中高表达。据此我们推测：酸性环境下ASIC2a通过激活NFAT1而参与调节结直肠癌肝转移。本项目拟以结直肠癌组织样本为研究对象，观察ASIC2a在结直肠癌原发灶及转移灶中的表达，并分析它的表达与临床病理特征的关系；在此基础上，进一步在细胞和分子水平上分析ASIC2a及其下游分子NFAT1与肝转移生物学行为的关系。本研究拟在组织、动物、细胞和分子水平系统阐述酸性环境下ASIC2a对结直肠癌转移的作用及分子机制，为结直肠癌肝转移的诊断和治疗提供新靶点。

结项摘要

肿瘤微环境在肿瘤演进过程中具有重要的作用，由于Warburg效应及灌注不足等原因，实体肿瘤中细胞外液pH值常在6.5-6.9之间。肿瘤酸性微环境在肿瘤原发灶和转移灶中均存在，它对正常细胞具有细胞毒性，但是肿瘤细胞不仅能够在酸性微环境中存活，还能进一步侵袭转移。本项目主要研究了酸性微环境下酸敏感离子通道ASIC2在结直肠癌发生发展中的作用及其机制。我们发现急性酸处理后结直肠癌细胞中ASIC2的表达明显上调。在结直肠癌细胞中ASIC2显著促进细胞增殖，并促进细胞在酸性条件下侵袭，以及体内肝转移。机制研究发现，ASIC2在酸性环境下能够激活Calcineurin/NFAT1通路，从而引起下游信号通路改变。人体结直肠癌组织标本中检测ASIC2表达，结果表明，ASIC2在结直肠癌中高表达，并与不良预后负相关。总之，酸敏感离子通道ASIC2在结直肠癌中高表达，并在酸性环境下通过激活Calcineurin/NFAT1通路促进结直肠癌转移。此外，我们在pH 6.5的培养基中培养三个月以上，建立了适应酸性环境的结直肠癌细胞，体内实验表明，适应酸性环境的结直肠癌细胞具有更强的皮下成瘤能力及体内转移能力。通过表达谱测序，发现核因子NFIB在适应酸性环境的细胞中高表达。同时，适应酸性环境的结直肠癌细胞中染色质可接近性及circRNA表达谱显著改变。本项目通过研究酸性环境对结直肠癌侵袭转移的作用及分子机制，发现了ASIC2/NFIB等分子在酸性微环境下结直肠癌进展中的作用，为结直肠癌的诊疗提供了新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（3）
Chromatin accessibility changes are associated with enhanced growth and liver metastasis capacity of acid-adapted colorectal cancer cells.
染色质可及性的变化与酸适应结直肠癌细胞的生长和肝转移能力增强有关。
  • DOI：
    10.1113/jphysiol.2007.132126
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cell Cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhou Zhi Hang;Wang Qing Liang;Mao Lin Hong;Li Xiao Qin;Liu Peng;Song Jin Wen;Liu Xue;Xu Feng;Lei Jing;He Song
  • 通讯作者：
    He Song
Axon guidance repulsant SEMA3F increases chemosensitivity to oxaliplatin and inhibits epithelial-mesenchymal transition of colorectal cancer cells
轴突导向排斥剂SEMA3F增加对奥沙利铂的化学敏感性并抑制结直肠癌细胞的上皮间质转化
  • DOI：
    10.21037/12145
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    TRANSLATIONAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Fan Min;Yang Lang;Li Fang;Sun Ya-Mei;Zhou Zhi-Hang;Guan Jing-Zhi
  • 通讯作者：
    Guan Jing-Zhi
NAMPT and NAPRT, Key Enzymes in NAD Salvage Synthesis Pathway, Are of Negative Prognostic Value in Colorectal Cancer
NAMPT 和 NAPRT 是 NAD 挽救合成途径中的关键酶，对结直肠癌具有负面预后价值
  • DOI：
    10.3389/fonc.2019.00736
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Frontiers in Oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Li Xiao qin;Lei Jing;Mao Lin hong;Wang Qing liang;Xu Feng;Ran Tao;Zhou Zhi hang;He Song
  • 通讯作者：
    He Song
Heparanase Promotes Tumor Growth and Liver Metastasis of Colorectal Cancer Cells by Activating the p38/MMP1 Axis
乙酰肝素酶通过激活 p38/MMP1 轴促进结直肠癌细胞的肿瘤生长和肝转移
  • DOI：
    10.3389/fonc.2019.00216
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Frontiers in Oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Liu Xue;Zhou Zhi hang;Li Wen;Zhang Shi kun;Li Jing;Zhou Ming ju;Song Jin wen
  • 通讯作者：
    Song Jin wen
The acid-sensing ion channel, ASIC2, promotes invasion and metastasis of colorectal cancer under acidosis by activating the calcineurin/NFAT1 axis
酸敏感离子通道ASIC2通过激活钙调神经磷酸酶/NFAT1轴促进酸中毒下结直肠癌的侵袭和转移
  • DOI：
    10.1186/s13046-017-0599-9
  • 发表时间：
    2017-09-19
  • 期刊：
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    Zhou ZH;Song JW;Li W;Liu X;Cao L;Wan LM;Tan YX;Ji SP;Liang YM;Gong F
  • 通讯作者：
    Gong F

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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