破骨细胞调控骨硬化蛋白改变骨关节炎软骨下骨骨重塑的机制研究

Osteoarthritis is the most common joint disease.Abnormal subchondral bone remodeling is an important factor in the formation of osteoarthritis. However, the mechanism is not clear till now. We found that decreased sclerostin can activate Wnt/β-catenin pathway and promote osteoblast-mediated bone formation in previous study; Moreover, other studies have shown that osteoclasts secreting leukemia inhibitory factor (LIF) is predicted to inhibit the expression of sclerostin；osteoblast-derived stromal cell-derived factor (SDF-1) mediates the migration of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs). We propose the hypotheses that the secretion of LIF by osteoclasts in osteoarthritis may inhibit the expression of sclerostin, activate the Wnt/β-catenin pathway and regulate osteoblasts to secrete SDF-1 to mediate BMSCs migration and promote abnormal bone remodeling. We intend to investigate the mechanism that osteoclast-secreting LIF inhibit the activation of the Wnt/β-catenin pathway and also to study regulating osteoblast-secreting SDF-1 mediates the migration of BMSCs to promote abnormal subchondral bone remodeling in subchondral bone by using OPG-/- mice, Micro-CT, and antibody array from clinical observations, cell levels, and animal models. The perpose of this study is to provide a new theoretical support basis for the scientific prevention and precise treatment of osteoarthritis.

骨关节炎是最常见的关节疾病。软骨下骨异常骨重塑是骨关节炎形成的重要因素，然而，其机制尚不清楚。我们前期发现，骨硬化蛋白降低可激活Wnt/β-catenin通路，促进成骨细胞介导的骨形成。有研究显示，破骨细胞分泌白血病抑制因子（LIF）可能抑制骨硬化蛋白；成骨细胞分泌基质细胞衍生因子1（SDF-1）可介导骨髓间充质干细胞（BMSCs）迁移从而促进骨形成。我们推测骨关节炎中破骨细胞分泌LIF可能抑制骨硬化蛋白表达，激活Wnt/β-catenin通路调控成骨细胞分泌SDF-1介导BMSCs迁移，促进异常骨重塑。我们拟利用OPG-/-小鼠、Micro-CT、抗体芯片等，从临床病例、细胞水平及动物模型等方面，探讨破骨细胞分泌LIF抑制骨硬化蛋白激活Wnt/β-catenin通路，调控成骨细胞分泌SDF-1介导BMSCs迁移促进软骨下骨异常骨重塑的机制，为骨关节炎的科学预防和精准治疗提供新的理论支持。

骨关节炎是累及全关节的老年退行性疾病。目前认为其发病机制复杂且尚不明确，给OA的预防和治疗带来巨大困难。我们特别关注软骨下骨的骨重塑做为靶点的OA患者的治疗，早期效果显著。认为早期OA的破骨-成骨耦合失衡是导致OA的关键环节。我们通过临床样本、细胞、动物实验，探讨破骨细胞因子LIF可能通过抑制骨细胞中Sclerostin，进而激活Wnt/β-catenin信号通路促进骨形成，并通过阿仑膦酸钠干预，在OA小鼠模型验证其可能机制。随着OA的病程进展，通过细胞实验、动物实验进一步探讨增殖的成骨细胞分泌的SDF-1介导BMSCs迁移促进异常骨形成在软骨下骨从早期到晚期的骨重塑机制。通过AMD3100（SDF-1α受体CXCR4 的拮抗剂）进行干预，进一步探讨SDF-1α 在骨关节炎中的作用，以及与Wnt/β-catenin通路的相关性。并探索性的增加了SDF-1对Wnt/β-catenin调节的可能机制研究。结果显示破骨细胞分泌LIF负向调控骨细胞Sclerostin的表达，激活WNT/β-catenin通路。增殖的成骨细胞分泌SDF-1α可以促进 BMSCs 迁移、增殖、成骨分化，并且可以上调 Wnt/β-catenin通路相关因子的表达，促进骨形成。并且首次发现WNT/β-catenin通路参与SDF-1α促进BMSCs迁移、增殖、成骨分化的过程。当Wnt3a低表达后，即 Wnt/β-catenin 通路被抑制后，SDF-1α对BMSCs迁移、增殖、成骨分化能力被抑制。随着骨重塑逐渐减慢，软骨下骨异常骨重塑由骨吸收向骨形成转换，进而出现软骨下硬化，使得软骨出现不可逆的损伤。此研究发现，有助于进一步探索OA的发病机制，并通过干预关键靶点，验证可以有效治疗OA进展的靶向药物，促进临床转化。

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