BDNF-integrinβ1通路协同增强骨折愈合过程中成骨细胞迁移机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871762
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    张子韬
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H0604.骨、关节、软组织损伤与修复
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

No-union of bone fracture is a common serious problem in clinical orthopedics. Osteoblast migration is a key step for bone healing. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) is an important protein in bone metabolism and repair. Our previous studies have proved that BDNF participated in apoptosis and VEGF release from osteoblasts during fracture healing. However, there is no relevant research of BDNF in osteoblast migration. As adherent cells, integrin signaling plays a synergy role in osteoblast migration. Our preliminary experiments revealed that BDNF promoted integrin β1 expression in osteoblasts and then enhanced its migration. But the mechanism is still unkown. Therefore, We will explore the synergy function of BDNF and integrin β1 by immunoblotting, immunoprecipitation, immunofluorescence, Micro-CT and adenovirus infection and uncover the signaling pathway of BDNF in elevating integrin β1 expression and afterwards enhancing osteoblast migration in vitro and in vivo. To reveal the synergy effect of BDNF and integrin β1 on osteoblast migration, not only can understand the mechanism of bone healing processes but also can prevent and treat the non-union of bone fracture.
骨折不愈合一直是骨科临床的难题。目前研究普遍认为：贯穿于愈合过程中的成骨细胞迁移是骨折愈合的关键。BDNF是骨代谢和骨修复的重要调节蛋白，我们已证实其参与骨折愈合过程中成骨细胞凋亡及VEGF合成及分泌，但对成骨迁移的影响目前尚无相关研究。作为贴壁细胞，成骨细胞迁移往往需要整合素通路协同调控。我们的前期实验发现integrin β1在BDNF刺激的成骨细胞中表达增加，并进一步增强BDNF诱导的细胞迁移效应，但具体机制不详。本研究拟采用小鼠原代成骨细胞和骨折动物模型，通过免疫印记、免疫荧光、免疫共沉淀、免疫组化，Micro-CT和腺病毒感染等方法探讨BDNF-integrin β1协同增强成骨细胞迁移的机制及对骨折愈合的影响，明确BDNF调节integrin β1表达，及其表达上调后增强成骨细胞迁移的信号机制。此研究可丰富对骨折愈合的认识，为临床治疗骨折不愈合提供理论依据。

结项摘要

骨折不愈合一直是骨科临床的难题。贯穿于愈合过程中的成骨细胞迁移是骨折愈合的关键。BDNF是骨代谢和骨修复的重要调节蛋白，但对成骨迁移的效应目前尚无相关研究。作为贴壁细胞，成骨细胞迁移往往需要整合素通路协同调控。我们的前期实验发现integrin β1在BDNF刺激的成骨细胞中表达增加，并增强BDNF诱导的细胞迁移效应，但机制不详。. 本研究通过免疫印记、免疫荧光、免疫共沉淀、免疫组化，Micro-CT和腺病毒感染等方法探讨BDNF-integrin β1协同增强成骨细胞迁移的机制。主要研究结果如下：1.使用BDNF刺激成骨细胞后integrin β1表达水平逐渐升高，提示BDNF通过促进integrin β1表达而增强成骨细胞迁移；2.BDNF和Fibronectin (integrin β1的配体)分别作于成骨细胞，均能明显促进成骨细胞的迁移，但BDNF+Fibronectin的效应最高，说明BDNF和integrin β1在促成骨细胞迁移上存在协同作用；3.使用TrkB的抑制剂K252a和integrin β1的封闭抗体作用成骨细胞，K252a和和integrin β1的封闭抗体均可以明显抑制成骨细胞迁移，说明BDNF通过TrkB-integrin β1影响成骨细胞迁移；4.使用TrkB, ERK1/2和AKT抑制剂K252a, PD98059和LY294002作用于成骨细胞，均可明显抑制成骨细胞迁移；K252a可以明显抑制ERK1/2和AKT的活性，PD98059仅抑制ERK1/2的活性，LY294002仅抑制AKT的活性，说明ERK1/2和AKT是两条并行的信号通路。5.在股骨干闭合骨折模型中，integrin β1干扰腺病毒组明显抑制骨折早期和中期愈合，并影响Runx2的表达。通过上述研究结果，明确BDNF通过TrkB/ERK1/2-AKT1/2/integirn β1通路调控成骨细胞迁移，并影响骨折的早期和中期愈合。. 此外，利用磷酸化蛋白质组学技术，我们筛选出Nucks1为BDNF/TrkB信号通路调控integirn β1表达的关键信号蛋白，初步实验证实其在BDNF刺激下磷酸化增强且Nucks1-siRNA明显抑制成骨细胞迁移和integirn β1表达。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
BDNF promoted osteoblast migration and fracture healing by up-regulating integrin β1 via TrkB-mediated ERK1/2 and AKT signalling.
BDNF 通过 TrkB 介导的 ERK1/2 和 AKT 信号传导上调整合素 β1，从而促进成骨细胞迁移和骨折愈合
  • DOI：
    10.1111/jcmm.15704
  • 发表时间：
    2020-09
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zhang Z;Hu P;Wang Z;Qiu X;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y
四肢多发骨折并发胸腔积液的危险因素分析
  • DOI：
    10.12200/j.issn.1003-0034.2022.07.019
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国骨伤
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谭亮;张子韬;邱旭升;陈一心
  • 通讯作者：
    陈一心
Incidence of and risk factors for the development of asymptomatic heterotopic ossification after elbow fracture fixation.
肘部骨折固定后发生无症状异位骨化的发生率和危险因素
  • DOI：
    10.1177/0300060519877324
  • 发表时间：
    2020-02
  • 期刊：
    The Journal of international medical research
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Z;Zhang Y;Wang Z;Qiu X;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y
跟骨骨折合并脊柱骨折的危险因素分析
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn115530-20210326-00161
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华创伤骨科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谭亮;张子韬;邱旭升;陈一心
  • 通讯作者：
    陈一心
Usefulness of serum D‑dimer for preoperative diagnosis of infected nonunion after open reduction and internal fixation
血清D-二聚体在切开复位内固定术后感染性骨不连术前诊断中的作用
  • DOI：
    10.2147/idr.s213099
  • 发表时间：
    2019-07
  • 期刊：
    Infect Drug Resist
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Zhen;Zheng Chong;Wen Siyuan;Wang Junfei;Zhang Zitao;Qiu Xusheng;Chen Yixin
  • 通讯作者：
    Chen Yixin

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    陈一心
骨折愈合过程中VEGF的表达与调控及其作用的研究进展
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国矫形外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周正楠;张岩;邱旭升;施鸿飞;张子韬;陈一心
  • 通讯作者：
    陈一心

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    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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