一种诱导间充质干细胞定向分化成软骨细胞的噻唑环衍生物的设计、合成和生物活性研究

Hopes have been raised for the treatment of osteoarthritis by the discovery of mesenchymal stem cells (MSCs) with the ability to differentiate into chondrocytes forming cartilage in recent years. We firstly identified a thiazole compound GHDM-1315, which promotes selective chondrocyte differentiation of MSCs（EC50=80nM）compared with the only reported case Kartogenin (EC50=100nM). However, GHDM-1315 has some defects, such as poor water solubility and metabolic stability. How to improve these defects by rational drug design and promote the differentiation efficiency of MSCs using these small molecules, are important and urgent scientific problems to be settled. We aim to design and synthesize a series of GHDM-1315 derivatives. Then we will analyze their structure and activity relationship (SAR) after biological assays, hoping to obtain 3~5 compounds with good EC50 value（EC50<50nM）providing stable and reliable cell resources for osteoarthritis cell therapy. After that, we will pick out 1~2 compounds to test the chondrogenesis and chondroprotective efficiency in osteoarthritis models. At the same time, we will carry out some biological mechanism studies, hoping to get some new insights into MSCs differentiation using small molecules. This study may ultimately lead to a stem cell-based chemical therapy for osteoarthritis.

使用化学小分子诱导干细胞定向分化成软骨细胞的研究，为骨关节炎的治疗带来了新的希望。本团队首次发现一种噻唑环衍生物GHDM-1315可以在体外高效诱导人间充质干细胞（MSCs）定向分化成软骨细胞（EC50=80nM），诱导效率优于现有唯一报道化合物Kartogenin (EC50=100nM)。利用药物化学手段对GHDM-1315进行进一步改造以提高化合物诱导MSCs定向分化成为软骨细胞的效率是亟待解决的科学问题。本研究的目标为获得3~5个化合物，能够在体外试验中将诱导MSCs定向分化成软骨细胞的活性提高1~2倍（EC50<50nM），为骨关节炎的细胞治疗提供稳定和可靠的细胞来源。并挑选1~2个化合物在小鼠骨关节炎模型上验证其软骨再生和保护治疗的疗效。本项目也将进行化合物作用机理研究，期待发现新的诱导间充质干细胞定向分化的生物机理。本研究的结果将有可能开发成为新型治骨关节炎的小分子药物。

骨关节炎是一种软骨的退化性病变，目前仍然缺乏有效治疗的药物。使用化学小分子直接针对软骨细胞内的细胞因子或利用化学小分子诱导间充质干细胞定向分化成软骨细胞为目前两个研究热门方向。本项目发现了一种噻唑环衍生物GHDM-1315可以在体外高效诱导人间充质干细胞（MSCs）定向分化成软骨细胞，诱导效率优于现有唯一报道化合物Kartogenin，相关的生物指标为检测II 型胶原蛋白的含量。通过对GHDM-1315进行进一步改造，我们得到了一个含有211个噻唑环小分子的化合物库，明确了化合物的构效关系。在初步机理研究中，我们发现GHDM-1315与对照化合物Kartogenin有着不同的作用靶点，且影响TGF-beta通路，但经过多次尝试后没能确证化合物的靶点蛋白，本课题后续工作将继续研究TGF-beta通路在骨关节炎中的作用。在小鼠骨关节炎模型实验中，确认了化合物GHDM-1315具有修复受损关节软骨的作用，同时发现用GHDM-1315 处理的间充质干细胞体外分化培养也表明化合物具有促进关节软骨形成的作用。本研究的结果将为新型治疗骨关节炎和软骨损伤小分子药物的开发奠定基础。

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