α-catenin在肝癌发生发展中的生物学功能及分子调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81672440
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    76.0万
  • 负责人：
    朴海龙
  • 依托单位：
    中国科学院大连化学物理研究所
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third most frequent cause of cancer-related death worldwide. Defining the function of tumor suppress gene has great significance for early detection, diagnosis, treatment and prognosis of HCC. As an adheren junction (AJs) connector, α-catenin (CTNNA1) is frequently mutated in HBV-related HCC patients. We will identify the tumor suppressive role of α-catenin and related new mechanisms in liver cancer development. HCC cells transduced with α-catenin-shRNAs (or ectopic expression of α-catenin) will be studied by approaches of metabolomics and proteomics, aiming to determine significantly altered metabolites and proteins, as well as protein-α-catenin.interactions. Next, molecular biology methods and animal study will be applied to verify uncovered new signaling pathways. Then, malignant behavior such as cell proliferation, migration, invasion and tumorigenicity will be inspected of HCC cells transduced with α-catenin-shRNAs (or ectopic expression of α-catenin) with significantly changed metabolites and proteins treatment. Lastly, clinical pathological data will be analyzed to verify the mutation and expression of α-catenin in human HCC and to investigate its relevance to newly-identified signaling pathways. Taken together, this proposal will provide new insights into the role of α-catenin in HCC, which could present scientific rational of utilizing α-catenin as a biomarker for detection, treatment and prognosis in HCC.
本研究从α-catenin在肿癌组织中严重下调或缺失的临床问题出发，意在借助生物学方法和分析化学技术的交叉运用，揭示α-catenin在肝癌发生发展中的生物学功能及作用机制。利用代谢组学和蛋白质组学，在过表达或shRNA敲除α-catenin的肝癌细胞中找出差异性代谢物、蛋白质和与α-catenin相互作用蛋白，揭示α-catenin在肝癌中作用机理；借助分子生物学，验证其作用机制和信号通路；利用细胞生物学和动物模型，验证最显著变化代谢物和蛋白质对肝癌细胞的增殖、侵袭性、抗凋亡等恶性生物学行为的影响，阐明α-catenin变化在肝癌发生过程中的生物学功能。最后结合临床病理特征和数据，核实α-catenin在肝癌患者中的突变和表达变化，分析肝癌中α-catenin与本研究中新发现的信号通路的相关性。综上研究，为推进α-catenin在肝癌检测、治疗和预后中的临床转化应用提供可靠的科学依据。

结项摘要

本研究计划利用生物学方法和分析化学技术的交叉运用，揭示α-catenin在肝癌发生发展中的生物学功能及作用机制。首先开展了-catenin在肝癌细胞系中的生物学功能及作用机制研究。首先观察了-catenin在不同肝癌细胞系中的表达量，并构建稳定表达细胞系，其次研究了-catenin对肝癌细胞生长、黏附、迁移、侵袭、增殖、凋亡和克隆形成等的恶性生物学行为的改变。α-catenin可抑制肝癌细胞的增殖和软琼脂糖克隆形成。同时发现，过表达α-catenin降低Raf-MEK-ERK-p90RSK信号通路活性。进一步发现，无论是否血清饥饿，α-catenin都能够与β-catenin、BRAF、S6/pS-6、BRAF以及pERK相互作用，在存在BRAF的情况下，α-catenin与β-catenin的结合明显下降，而与S6/pS6、pERK的结合明显增强。另外，α-catenin过表达后，BRAF与pMEK明显降低，但pERK变化却不明显。 BRAF是肿瘤中非常关键的癌基因，α-catenin能够特异性下调BRAF的蛋白水平，基于这一实验结果，我们希望从BRAF的蛋白降解方向探索其中α-catenin可能发挥的功能。已有研究报道，BRAF能够与E3泛素连接酶FBXW7结合并被SCFFBXW7泛素化降解，因此我们在293T细胞中开展了一系列转染实验，探讨α-catenin、BRAF、FBXW7三者之间的相互关系。由结果表明α-catenin可能作为scaffolding protein能够促进FBXW7α与BRAF的结合，从而调控BRAF的稳定性以及下游信号通路。基于建立好的shRNA敲低α-catenin表达的稳定细胞进行了代谢组学分析，并发现了α-catenin影响肉碱，酰基肉碱和脂肪酸类代谢物的差异。进一步验证α-catenin与代谢酶CPT1有相互作用。 同时发现α-catenin通过与CPT1A的相互作用影响其酶活性。.综上所述，本项目首次揭示了α-catenin抑制Raf-MEK-ERK-p90RSK通路的新功能；创新性地发现了α-catenin作用于肝癌细胞内的全新作用机制；阐明了α-catenin通过FBXW7调控BRAF稳定性的机制，同时与CPT1A相互作用抑制肝癌细胞的脂肪酸氧化通路，为肝癌治疗新靶点的作用机制研究提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Metabolomics profiling of metformin-mediated metabolic reprogramming bypassing AMPK alpha
二甲双胍介导的绕过 AMPK α 的代谢重编程的代谢组学分析
  • DOI：
    10.1016/j.metabol.2018.11.010
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Metabolism-Clinical and Experimental
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Yan Min;Qi Huan;Xia Tian;Zhao Xinjie;Wang Wen;Wang Zhichao;Lu Chang;Ning Zhen;Chen Huan;Li Tongming;Tekcham Dinesh Singh;Liu Xiumei;Liu Jing;Chen Di;Liu Xiaolong;Xu Guowang;Piao Hai long
  • 通讯作者：
    Piao Hai long
USP10 suppresses tumor progression by inhibiting mTOR activation in hepatocellular carcinoma
USP10 通过抑制肝细胞癌中 mTOR 的激活来抑制肿瘤进展
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2018.07.032
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Lu, Chang;Ning, Zhen;Tan, Guang
  • 通讯作者：
    Tan, Guang
PTEN-deficient cells prefer glutamine for metabolic synthesis
PTEN 缺陷细胞更喜欢谷氨酰胺进行代谢合成
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmz163
  • 发表时间：
    2020-03
  • 期刊：
    Acta Biochimica et Biophysica Sinica
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang Zhichao;Chen Di;Piao Hai-Long;Hua Xiangdong
  • 通讯作者：
    Hua Xiangdong
Biochemical reactions in metabolite-protein interaction
代谢物-蛋白质相互作用中的生化反应
  • DOI：
    10.1016/j.cclet.2017.10.002
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Chinese Chemical Letters
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Wang Wen;Tekcham Dinesh Singh;Yan Min;Wang Zhichao;Qi Huan;Liu Xiaolong;Piao Hai Long
  • 通讯作者：
    Piao Hai Long
Cholesterol as a functional metabolite cooperates with metadherin in cancer cells
胆固醇作为一种功能性代谢物与癌细胞中的麦粘蛋白协同作用
  • DOI：
    10.1016/j.cclet.2019.12.027
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Chinese Chemical Letters
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Wang Wen;Liu Xiaolong;Chen Huan;Ling Ting;Xia Tian;Liu Xiumei;Liu Jing;Otkur Wuxiyar;Shi Xianzhe;Qi Huan;Chen Di;Piao Hailong
  • 通讯作者：
    Piao Hailong

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其他文献

细胞蛋白质组学和代谢组学整合策略表征散斑型BTB/POZ蛋白质突变调控的关键代谢通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    色谱
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    颜敏;刘静;夏天;许国旺;朴海龙
  • 通讯作者：
    朴海龙
基于毛细管电泳-质谱联用的PTEN缺失诱导代谢重编程研究
  • DOI：
    10.19756/j.issn.0253-3820.181600
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    分析化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王志超;刘静;朴海龙
  • 通讯作者：
    朴海龙

其他文献

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USP22调控癌症代谢重编程的分子机制及生物学功能研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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