PM2.5诱导miRNA参与调控非酒精性脂肪肝代谢酶CYP3A4功能的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81673520
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    黄志军
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H3511.临床药理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now the most common cause of chronic liver disease. Studies have shown that fine particulate matter (PM2.5) exposure could induce and aggravate NAFLD. However, the mechanism of how PM2.5 affects the pathogenesis of NAFLD and CYP3A4 function remains largely unknown. CYP3A4 is the most abundant CYP450 enzyme in the human liver and intestine. Our previous study showed that CYP3A4 expression decreased dramatically after PM2.5 exposure in NAFLD cell model, which was possibly regulated through miR-200a and miR-150. Therefore, we hypothesize here that PM2.5 inhibits the expression and function of PXR/CYP3A4 in nonalcoholic fatty liver disease through direct and indirect modulations of miRNAs. We intend to carry out a prospective study on PM2.5 exposure, PXR and CYP3A4 expression and function in NAFLD patients. Additionally, PM2.5 exposure-induced NAFLD model will be established in PXR-/- mice and humanized PXR mice to determine the impact of PM2.5 on the key components of PXR/CYP3A4 pathway, and to further demonstrate how PM2.5 regulates PXR/CYP3A4 expression and function through miRNAs or histone modifications. Together, we expect to clarify the molecular mechanisms of liver injury in PM2.5 exposure-induced NAFLD, which will provide theoretical basis for optimized therapeutic strategies for NAFLD patients.
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是国内外最常见的慢性肝病，研究显示大气细颗粒物（PM2.5）可诱发和加剧NAFLD，但具体机制及对肝代谢酶功能的影响尚不清楚。CYP3A4是人体最重要的药物代谢酶。我们前期发现PM2.5暴露可显著下调脂肪肝细胞模型的CYP3A4表达，与miR-200a/miR-150的调控有关。由此提出假说：PM2.5通过miRNA直接或间接影响PXR/CYP3A4信号通路，从而导致NAFLD肝代谢酶功能和活性损伤。我们拟开展NAFLD人群PM2.5暴露与PXR/CYP3A4前瞻性研究；利用PXR-/-小鼠和人源PXR小鼠建立PM2.5诱导的NAFLD模型，探索miRNA对PXR/CYP3A4通路关键环节的调节效应，以期揭示PM2.5调控NAFLD肝代谢酶CYP3A4功能的表观遗传学机制，为NAFLD人群的合理用药提供理论依据。

结项摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是国内外最常见的慢性肝病。研究表明细颗粒物（PM2.5）是NAFLD发生的风险因子，但是具体的机制及对肝代谢酶功能的影响并不清楚。.为了明确PM2.5对NAFLD表型的诱导作用，我们构建了法尼酯X受体敲除小鼠（FXR-/-）NAFLD模型，暴露于高浓度PM2.5环境8周，来探讨PM2.5对小鼠肝脏脂肪变性的影响。结果发现亚急性暴露于PM2.5可引起轻度的肝脏脂肪变性。急性气管滴注PM2.5可引起野生型小鼠肝脏甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)含量升高。然而，暴露于PM2.5的FXR-/-小鼠与清洁环境生活的FXR-/-小鼠的TG和TC含量无统计学差异。提示FXR介导了PM2.5诱导的肝脏脂肪变性。二代测序方法对肝脏转录组测序（RNA­seq）分析，发现PM2.5诱导的肝脂肪变性可能与肝脏免疫反应功能改变有关，差异基因功能较多富集在生物过程中的免疫反应上，信号通路则较多富集在NFκB等炎症通路上，印证了本研究的潜在价值。.为了进一步明确PM2.5暴露对CYP3A4与miRNA之间的调控机制，细胞实验发现CYP3A4表达下调，miRNA-200a-3p和miRNA-150-5p表达上调，双荧光素酶分析证实miR-200a-3p和miR-150-5p都以CYP3A4的3‘-UTR区为靶点，且其相互作用可被CYP3A4的3’-UTR区的miRNA结合位点突变所消除。利用miRNA-200a-3p和miR-150-5p的模拟物或抑制剂，证实了内源性CYP3A4受到miR-200A-3p或miR-150-5p转录后调控。此外，miR-200a-3p和miR-150-5p抑制剂依赖于CYP3Y4的表达减轻FFA诱导的L02细胞脂肪变性。这些结果提示miR-200a-3p和miR-150-5p通过直接靶向CYP3A4的3‘-UTR参与了FFA诱导的脂肪变性的发生。.我们的研究揭示了FXR在PM2.5暴露诱导的肝脂肪变性过程中的重要作用，且PM2.5暴露可通过miRNA等表观遗传学机制诱导NAFLD肝酶CYP3A4代谢功能。共发表论文12篇，其中中文论文4篇，英文SCI论文8篇，授权专利1项，软件著作权2项，获得湖南省科技进步奖二等奖1项。本研究结果有望为NAFLD人群的合理用药和雾霾健康风险防范提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Induction of apoptosis and proliferation inhibition of hepatocellular carcinoma by 6-chloro-2-methoxy-N-(phenylmethyl)-9-acridinamine (BA): in vitro and vivo studies.
6-氯-2-甲氧基-N-(苯基甲基)-9-吖啶胺 (BA) 诱导肝细胞癌凋亡和增殖抑制：体外和体内研究
  • DOI：
    10.1186/s12935-017-0435-5
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Cancer cell international
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Huang Y;Liu G;Yang F;Xing X;Li Y;Huang Z;Yuan H
  • 通讯作者：
    Yuan H
Farnesoid X receptor mediates hepatic steatosis induced by PM2.5
Farnesoid X受体介导PM2.5诱导的肝脂肪变性
  • DOI：
    10.1007/s11356-020-09676-2
  • 发表时间：
    2020-06
  • 期刊：
    Environmental Science and Pollution Research
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wang Mengyao;Tan Jieqiong;Zhou Ji;Yi Bin;Huang Zhijun
  • 通讯作者：
    Huang Zhijun
Plasma titanium level is positively associated with metabolic syndrome: A survey in China's heavy metal polluted regions
血浆钛水平与代谢综合征正相关：中国重金属污染地区调查.
  • DOI：
    10.1016/j.ecoenv.2020.111435
  • 发表时间：
    2021-01-15
  • 期刊：
    ECOTOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL SAFETY
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Huang, Miao;Chen, Jingyuan;Lu, Yao
  • 通讯作者：
    Lu, Yao
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  • DOI：
    10.13699/j.cnki.1001-6821.2018.20.017
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 作者：
    王梦瑶;黄志军
  • 通讯作者：
    黄志军
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国慢性病预防与控制
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗艳芳;易斌
  • 通讯作者：
    易斌

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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